【摘 要】
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心脏纤维化是心脏病中常见的病理过程,严重的可导致心力衰竭。长期缺血性心脏病,遗传性心肌病突变,糖尿病,甚至衰老可能会导致心脏纤维化。由于心肌顺应性的丧失,纤维化的心脏中细胞外基质（ECM）过多积累导致心脏功能降低。除了机械改变外,过多的瘢痕形成引发心律失常,加速了心力衰竭的进程。在涉及血管纤维化的不同因素中,血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）具有特殊意义。ANGⅡ是肾素-血管紧张素系统的中心信号分子,由心脏
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心脏纤维化是心脏病中常见的病理过程,严重的可导致心力衰竭。长期缺血性心脏病,遗传性心肌病突变,糖尿病,甚至衰老可能会导致心脏纤维化。由于心肌顺应性的丧失,纤维化的心脏中细胞外基质（ECM）过多积累导致心脏功能降低。除了机械改变外,过多的瘢痕形成引发心律失常,加速了心力衰竭的进程。在涉及血管纤维化的不同因素中,血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）具有特殊意义。ANGⅡ是肾素-血管紧张素系统的中心信号分子,由心脏中的成纤维细胞、肌纤维母细胞和巨噬细胞表达并激活,可以上调心肌成纤维细胞中TGF-β和IL-6的表达。ANGⅡ诱导的自分泌和旁分泌信号,可以促进纤维化细胞因子TGF-β途径调节肌纤维母细胞中胶原的合成。IL-22是双面性细胞因子,在炎症疾病发生过程中扮演着重要的角色。实验性自身免疫性心肌炎（Experimental autoimmune myocarditis,EAM）是Th17细胞介导炎症疾病、晚期以心脏的纤维化为特征。IL-22 在 EAM 晚期纤维化中的作用如何尚不清楚。目的:探究IL-22在EAM发展后期心肌纤维化中的作用及其可能的机制。方法:（1）构建重组质粒pET28a-IL-22并将其转化至大肠杆菌感受态细胞中,在经历转化和鉴定生成包涵体后,通过变性、复性和镍柱层析纯化后得到重组IL-22可溶性蛋白,并检测重组蛋白的生物学活性。（2）Western blot以及免疫荧光检测纤维化相关指标Ⅰ型胶原（Collagen Ⅰ）和α-SMA的表达;实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测MMP9、TIMP1以及CollagenⅠ/Ⅲ的mRNA表达情况。（3）ELISA检测对照组、ANGⅡ组、IL-22+ANGⅡ组细胞培养上清中的TGF-β的表达情况;Western blot检测不同处理组信号分子Smad3、P38、ERK1/2的磷酸化水平以及RhoA的表达情况。（4）天狼星红染色检测对照组、EAM组以及IL-22处理EAM组心脏纤维化的程度,ELISA检测外周血血清中ANGⅡ的表达情况;qRT-PCR检测心脏组织中Collagen Ⅰ/Ⅲ的 mRNA 表达情况。结果:（1）经过变性、复性和纯化后得到有生物学活性的IL-22可溶性蛋白,为后期其抗纤维化的机制研究奠定基础。（2）Western blot、免疫荧光结果显示IL-22可明显下调ANGⅡ诱导的心肌成纤维细胞Collagen Ⅰ和α-SMA的表达;qRT-PCR结果显示IL-22抑制ANGⅡ诱导的心肌成纤维细胞MMP9、Collagen Ⅰ/Ⅲ mRNA,上调TIMP1 mRNA的表达。（3）ELISA结果显示,IL-22抑制ANGⅡ诱导的心肌成纤维细胞培养上清液中TGF-β水平;Western blot结果证实IL-22抑制ANGⅡ诱导的心肌成纤维细胞Smad3、RhoA信号分子的活化。（4）体内,天狼星红染色结果显示IL-22可以缓解EAM小鼠晚期的心脏纤维化,ELISA结果证实IL-22 下调EAM小鼠血清ANGⅡ的水平,qRT-PCR结果显示IL-22抑制Collagen Ⅰ/Ⅲ mRNA水平的表达。结论:（1）IL-22可以缓解EAM小鼠的心脏纤维化。（2）IL-22通过抑制ANGⅡ激活TGF-β下游Smad3及RhoA信号途径进而缓解心脏纤维化。
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