尽管急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)的预后已有很大改善,但APL复发患者对全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)耐药仍有待解决。在本研究中,staurosporine衍生物UCN-01及enzastaurin以人体内可达的的浓度分别与ATRA联合应用,可诱导ATRA耐药的APL细胞系NB4-R1及NB4-R2终末分化和/或凋亡。UCN-01是PKC抑制剂,而enzastaurin是PKCβ的特异性抑制剂。其它PKC选择性抑制剂或另一种PKCβ抑制剂与ATRA组合均不能模拟UCN-01/enzastaurin和ATRA合用的细胞效应,而且enzastaurin和ATRA也不抑制PKCβ,由此PKC/PKCβ可能不参与联合用药诱导的分化和/或凋亡。UCN-01/enzastaurin与ATRA联合应用均可显著提高CCAAT/增强子结合蛋白β(CCAAT/enhancer binding proteinβ,C/EBPβ)和/或PU.1的蛋白质水平,并活化MEK/ERK。enzastaurin与ATRA合用还可降解PML-RARα。U0126(MEK特异性抑制剂)不仅抑制UCN-01/enzastaurin和ATRA合用诱导的分化,而且恢复了C/EBPβ和/或PU.1的蛋白质水平。然而,RAF-1抑制剂不抑制UCN-01/enzastaurin和ATRA合用活化的MEK和诱导的分化。因此,UCN-01/enzastaurin和ATRA合用通过不依赖于RAF-1的MEK/ERK信号通路,调节C/EBPβ和/或PU.1的蛋白水平,诱导分化。enzastaurin与ATRA合用使线粒体跨膜电位下降,但不激活caspase-3、-6和-7,并且caspase3/7和caspase 6特异性抑制剂不抑制enzastaurin与ATRA合用诱导的细胞凋亡。因此,enzastaurin与ATRA合用诱导的细胞凋亡是线粒体依赖,而caspase非依赖的。以上结果为两种组合的小鼠体内研究提供理论依据,并可能为ATRA耐药的APL患者的提供一新的治疗方法。