雷公藤是临床上治疗类风湿性关节炎的常用中药,近年研究表明,雷公藤在抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等方面活性较好,但由于严重的毒性反应,使其临床应用受到极大限制。雷公藤活性成分复杂,临床用药多为雷公藤提取物,活性成分之间由代谢相互作用所导致的肝肾毒性缺乏研究。本文研究了代谢抑制在雷公藤活性成分致其肝肾毒性中的作用。1.雷公藤中两类活性成分的肝肾毒性研究雷公藤活性成分复杂,主要活性成分有二萜类、三萜类和生物碱类。本章对雷公藤中两类活性成分(Ⅰ类：雷公藤甲素、雷公藤内酯酮,Ⅱ类：雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤新碱、Peritassine A)在小鼠体内的肝肾毒性进行了探讨,考察抑制代谢(氧化代谢和谷胱甘肽结合)通路对雷公藤中两类活性成分的肝肾毒性的影响。以小鼠死亡率、血生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)和肝脏GSH含量为考察指标,建立小鼠急性肝损伤模型、小鼠氧化代谢抑制模型、小鼠GSH生成抑制模型,研究2个剂量(20倍治疗剂量和120倍治疗剂量)下雷公藤中两类活性成分对小鼠的肝肾毒性影响。同时研究氧化代谢以及与GSH的结合通路与3种成分(雷公藤提取物、雷公藤内酯酮、雷公藤晋碱)体内潜在减毒机制的相关性。研究结果表明,雷公藤内酯酮、雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤新碱、Peritassine A在小鼠体内不产生肝肾毒性,加入代谢酶抑制剂后其毒性亦无变化；120倍治疗剂量的雷公藤片或雷公藤甲素对小鼠产生严重肝毒性；氧化代谢受到抑制,其肝毒性明显增强,同时产生肾毒性；抑制GSH的生成,并不增强雷公藤片或雷公藤甲素的毒性。实验结果表明中药雷公藤中的主要毒性成分很可能是雷公藤甲素,其代谢途径参与了解毒机制,即代谢通路受到抑制(如合用代谢酶抑制剂)可以增强毒性。该部分实验研究结果对临床合理用药具有指导价值,并可为类似结构药物的研发提供参考。2.雷公藤甲素联合用药对肝肾毒性的影响研究雷公藤在临床上常与其他中药联合使用,其中与甘草／白芍联合使用较为频繁。甘草／白芍所含成分复杂,其中甘草酸／白芍苷是其主要成分。基于上一章研究结果(雷公藤甲素很可能是雷公藤中的主要毒性成分),本章对雷公藤甲素与甘草酸／芍药苷联合用药在小鼠体内的肝肾毒性进行探讨,评价联合用药的安全性。以小鼠死亡率,血生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)和肝脏GSH含量为考察指标,建立小鼠联合用药模型,考察三个剂量(治疗剂量、20倍治疗剂量及100倍治疗剂量)下甘草酸／芍药苷与雷公藤甲素单次服用和长期合用在小鼠体内的肝肾毒性变化。研究结果表明,甘草酸与雷公藤甲素长期联合使用,在治疗剂量及20倍治疗剂量下均不产生肝肾毒性；在100倍治疗剂量下单次使用,甘草酸并不增加雷公藤甲素的毒性。芍药苷与雷公藤甲素长期联合使用,在治疗剂量和20倍治疗剂量下连续使用14无明显肝肾毒性；连续使用28天,20倍治疗剂量下的小鼠表现出明显的肝肾毒性；100倍治疗剂量下单次使用,芍药苷并不加剧雷公藤甲素的毒性。实验结果表明,甘草酸与雷公藤甲素长期合用时安全范围较大,而芍药苷与雷公藤甲素合用时需严格控制用量及使用时间。该部分研究结果对雷公藤类药物的临床联合用药具有一定的指导意义。