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维生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate,VES)是维生素E家族中抗肿瘤活性最高的化合物,具有选择性诱导肿瘤细胞凋亡的特性。然而,VES水溶性差且生物利用度低,难以应用于临床治疗中。为了提高VES的水溶性,开发新型的纳米药物递送系统,本文分别将维生素E琥珀酸酯(VES)与甘油磷脂酰胆碱(GPC)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)偶联,制备出两种新型的双亲性前药,在水中自组装成纳米脂质体,并对其合成路线、理化性质及体外抗肿瘤活性进行了研究,主要内容如下:(1)维生素E琥珀酸酯(VES)和甘油磷酰胆碱(GPC)通过酯键连接,得到维生素E琥珀酸酯-甘油磷酰胆碱偶联物(Di-VES-GPC)。通过高效液相色谱(HPLC)、电喷雾质谱(ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)和碳谱(13C-NMR)进行Di-VES-GPC偶联物化学结构的表征。利用荧光探针法、动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)和冷冻透射电镜(cyro-TEM)对Di-VES-GPC的自组装行为进行研究。结果表明,Di-VES-GPC在水相中自组装成均匀分散的纳米脂质体,其脂质体的平均直径为183 nm,Zeta电位为-18.6 mV。同时,该脂质体具有典型多室脂质体的精细结构,双分子层厚度为5 nm。体外药物释放结果显示,Di-VES-GPC脂质体在弱酸性环境下(pH 5.0)缓慢释放出自由药物VES。此外,采用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)与电喷雾质谱仪(ESI-MS)进一步研究脂质体在细胞内摄取及药物释放行为。结果显示,该脂质体可以被MCF-7细胞有效摄取并能够降解转化为自由药物VES。细胞毒性实验(MTT)和细胞凋亡实验结果表明,Di-VES-GPC脂质体能通过诱导细胞凋亡来抑制癌细胞的增殖,但它的抗肿瘤活性低于原药VES。(2)维生素E琥珀酸酯(VES)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)通过含有二硫键的连接臂连接,得到维生素E琥珀酸酯-溶血磷脂酰胆碱偶联物(VES-SS-LPC),在肿瘤细胞还原性条件下可以快速释放自由药物VES,具有还原敏感性。通过高效液相色谱(HPLC)、电喷雾质谱(ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)和碳谱(13C-NMR)进行VES-SS-LPC偶联物化学结构的表征。利用电导率法、动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)对VES-SS-LPC的自组装行为进行研究。结果显示,VES-SS-LPC在水相中自组装成均匀分散的纳米脂质体,其脂质体的平均直径175nm,Zeta电位为-21.6mV。体外药物释放结果表明,VES-SS-LPC脂质体在谷胱甘肽存(GSH)作用下能够快速释放出游离药物VES。这是因为在还原性条件(GSH)下二硫键断裂,导致脂质体结构被破坏,从而释放出自由药物VES。因此,可以推断在癌细胞内还原性条件下,VES-SS-LPC脂质体能够实现药物的快速释放。此外,采用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)和电喷雾质谱仪(ESI-MS)进一步研究脂质体在细胞内摄取及药物释放行为。结果显示,该脂质体可以被MCF-7细胞有效摄取并能够降解转化为自由药物VES。最重要的是,细胞毒性实验(MTT)结果表明,VES-SS-LPC脂质体表现出与原药VES相当的体外抗肿瘤活性。综上,本文分别将疏水性维生素E琥珀酸酯(VES)与亲水性磷脂通过含有酯键和二硫键的连接臂连接,得到两种双亲性VES-磷脂前药。两亲性磷脂前药在水相中自组装成纳米脂质体,具有良好的稳定性,在弱酸性条件下可以释放出原药VES。相比于利用酯键连接的Di-VES-GPC偶联物,还原敏感性VES-SS-LPC偶联物所形成的响应型脂质体能够在肿瘤细胞GSH高浓度的环境下,快速释放出自由药物VES,表现出与原药VES相当的体外抗肿瘤活性。因此,VES-SS-LPC脂质体有望成为新型的VES药物纳米递送系统。