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目的：观察肾移植术后首剂治疗剂量的不同免疫抑制剂对独肾模型大鼠生长发育及泌尿系统的影响，为肾移植术后免疫抑制剂治疗方案的选择提供参考依据。 方法：按公式将肾移植患者术后患者的环孢素A（Cyclosporin A，CsA）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）和雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）的首剂治疗剂量换算为大鼠的用药剂量。构建大鼠独肾模型，将建模成功的40只大鼠随机分为8组，分别为正常组、对照组、CsA（25mg/kg/d）组、FK506（0.8mg/kg/d）组和Rapa（0.2mg/kg/d）组，每组8只。实验过程中每周称重2次，依据大鼠体重调整胃饲药物用量；第2、4、6、8周留24h尿液，行尿常规及蛋白定量检测；第6周测定血药浓度；第8周测定各组大鼠血压变化；试验结束后乙醚麻醉下抽取5ml血液，行血常规、生化指标检测；称取右侧肾脏重量，并计算脏器系数；HE染色观察每组肾脏病理改变。透射电镜观察大鼠肾脏超微结构改变。 结果： 1、CsA组大鼠处死前体重与体重增长值明显少于其他组大鼠(p<0.001)，而FK506组及Rapa组大鼠实验期间的体重增长值与正常组及对照组相似，无统计学差异(p>0.05)； 2、治疗剂量CNI类药物可引起大鼠高血压变化，其中CsA较FK506明显升高大鼠平均动脉收缩压，治疗剂量Rapa对大鼠血压影响较小； 3、各组大鼠2周前尿量无显著差异，CsA组第4、6和8周尿量均比对照组明显减少，各时间点水平依次升高，并且有显著性差异（p<0.05）。FK506组、Rapa组尿量变化随实验周期延长而不断增加，且与正常组及对照组保持一致水平，无明显差异（p>0.05）； 4、CsA组及FK506组大鼠24h尿蛋白为1545.0±164.3 mg/d及1390.2±116.1 mg/d，与正常对照组比较具有明显统计学差异（p<0.05），Rapa组大鼠24小时尿蛋白1305.2±195.11 mg/d与正常对照组无统计学差异。 5、各组24h尿肌酐定量于第4周开始出现显著性差异（p<0.05），FK506组、CsA组24h尿肌酐定量分别为5016.0±437.9μmol/d及5116.3±566.1μmol/d，明显高于Rapa组大鼠24小时肌酐定量水平，Rapa组与正常对照组比较无明显差异（p>0.05） 6、治疗剂量CsA组大鼠模型血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）及尿酸（UA）均明显升高，与正常对照组及Rapa组存在明显统计学意义(p<0.05)，治疗剂量FK506组大鼠模型血尿素氮（BUN）及尿酸（UA）较正常对照组明显升高，提示肾功能轻度受损。治疗剂量Rapa组大鼠肾功能（BUN、Cr、UA）变化与正常组及对照组相似，差异无统计学意义(p>0.05)； 7、CsA组和FK506组的肌酐清除率均低于正常对照组(p<0.05)，其中治疗剂量CsA组的肌酐清除率为0.24±0.05 ml/min，明显低于正常组肌酐清除率(p<0.001)；FK506组的肌酐清除率为1.05±0.19 ml/min，与正常对照组及CsA组比较存在统计学意义(p<0.05)；Rapa组肌酐清除率介于正常对照组与FK506组之间，但与两者的比较差异均无统计学意义； 8、镜下观察：治疗剂量 CsA组肾小球重度硬化，玻璃样变，肾小球囊增厚，增厚的肾小球囊腔变窄，肾小球及间质炎性细胞增多，系膜细胞空泡变性，细胞数量减少，可见局灶节段性硬化，损伤指数高于对照组（p<0.01）。治疗剂量 FK506组肾小球轻度硬化，轻微玻璃样变，肾小球囊增厚，增厚的肾小球囊腔变窄。肾小球及间质炎性细胞增多，系膜细胞空泡变性，细胞数量逐渐减少，尚未见局灶节段性硬化，损伤指数高于对照组（p<0.05）。治疗剂量Rapa组肾小球及间质水肿，可见红细胞，未见玻璃样变，肾小球囊较薄，肾小球及间质未见大量炎性细胞，系膜细胞空泡变性。 9、超微结构改变：治疗剂量 CsA组肾小球足细胞足突肿胀变宽，大量足突粘连、倒伏，部分融合。系膜细胞增生，细胞外基质增多，基质中出现胶原纤维增生，线粒体嵴肿胀、线粒体肿胀空泡化。FK506组肾小球足细胞足突部分肿胀变宽，部分足突粘连、倒伏，部分融合细胞核内染色质疏松，核浆比例失调，细胞退行性变，线粒体嵴肿胀。Rapa组肾脏超微结构形态：肾小球足细胞接近正常组形态，仍可见部分足突融合。可见丰富线粒体及内质网，未见明显线粒体肿胀。 结论： 1、肾移植术后首剂治疗剂量的CsA对大鼠生长发育有严重的影响；治疗剂量的FK506及Rapa对大鼠生长发育无明显影响。 2、肾移植术后首剂治疗剂量的CsA对大鼠肾脏具有明显的肾毒性，使得其肾功能下降，实验8周可引起大鼠肾功能衰竭；治疗剂量的FK506有一定的肾毒性，但各项指标提示均为轻微损伤；与CsA和FK506相比，治疗剂量的Rapa对大鼠肾功能及病理形态学改变最为轻微。 摘要2 目的：观察肾移植术后首剂治疗剂量的不同免疫抑制剂对独肾模型大鼠大鼠睾丸发育及精子生成的影响，为肾移植术后免疫抑制剂治疗方案的选择提供参考依据。 方法：按公式将肾移植患者术后患者的环孢素A（Cyclosporin A，CsA）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）和雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）的首剂治疗剂量换算为大鼠的用药剂量。构建大鼠独肾模型，将建模成功的40只大鼠随机分为8组，分别为正常组、对照组、CsA（25mg/kg/d）组、FK506（0.8mg/kg/d）组和Rapa（0.2mg/kg/d）组，每组8只。实验过程中每周称重2次，依据大鼠体重调整胃饲药物用量；试验结束后乙醚麻醉下抽取2ml血液，行性激素检测；称取右侧肾脏及双侧睾丸重量，并计算脏器系数；制作睾丸组织匀浆悬液，精子计数，观察精子活率及畸形率；HE染色观察每组睾丸病理改变。透射电镜观察大鼠睾丸超微结构改变。 结果： 1、CsA组大鼠的双侧睾丸重量（2.63±0.57g）明显少于其他各组大鼠(p<0.05)； 2、CsA组及Rapa组大鼠睾丸脏器系数、精子数量、精子活率低于对照组及FK506组(p<0.05)； 3、各实验组精子畸形率高于对照组(p<0.05)，其中CsA组最为明显（p<0.001）； 4、镜下观察：各实验组均有不同程度的病理学改变，表现为曲细精管管腔缩小、稀疏、生精细胞层数减少、腔内精子减少、部分曲精小管出现空泡样变，间质细胞萎缩、水肿、出血等。其中CsA组病理改变最为明显，FK506组曲细精管结构基本完整，仅部分分布稍稀疏，Rapa组大鼠部分曲细精管萎缩。 5、超微结构改变：超微结构改变：正常对照组可见细胞核不规则，内质网发达，线粒体嵴致密，可见高尔基体。治疗剂量CsA组睾丸生精细胞及支持细胞细胞核不规则，线粒体嵴清晰，可见内质网和高尔基体。FK506组睾丸生精细胞及支持细胞细胞核不规则，内质网发达，线粒体嵴致密。Rapa组睾丸生精细胞及支持细胞核略有不规则，内质网轻度扩张，线粒体嵴疏松，胞质中可见溶酶体沉积。 结论： 1、肾移植术后首剂治疗剂量的不同免疫抑制剂对大鼠睾丸发育及精子质量均有不同程度的影响； 2、与CsA和Rapa相比，FK506引起的睾丸和精子病变最为轻微。