新型示踪技术引导乳腺癌内乳前哨淋巴结活检术的显像率与适应证研究

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目的 内乳淋巴结(IMLN)和腋窝淋巴结(ALN)同是乳腺淋巴引流的“第一站”淋巴结,其转移状况是确定乳腺癌分期、判断预后和制定辅助治疗方案的重要依据。目前,我们对乳腺癌ALN的诊断与治疗已经接近个体化水平,但IMLN的最佳处理方案尚存在争议。随着乳腺癌前哨淋巴结活检技术的发展,腋窝前哨淋巴结活检术(A-SLNB)已成为ALN的微创分期技术并可以指导个体化的ALN处理,但内乳前哨淋巴结活检术(IM-SLNB)远远落后于A-SLNB。尽管《NCCN乳腺癌临床实践指南》早已纳入内乳前哨淋巴结(IMSLN)的概念,但两方面原因导致IM-SLNB的临床推广应用一直存在争议:一方面,应用传统示踪剂注射技术所达到的IMSLN显像率极低(平均13%,0%~37%),一直是限制IM-SLNB的技术瓶颈;另一方面,目前指南中尚未规范IM-SLNB的适应证,临床实践和研究中仍然参照A-SLNB的经验(仅在临床ALN阴性患者中进行),很大程度上降低了 IM-SLNB的临床获益。本研究应用前期研发的“新型示踪技术”进行IM-SLNB的前瞻性多中心临床研究,验证“新型示踪技术”是否具有理想的IMSLN显像率,探索IM-SLNB在不同人群(尤其是临床ALN阳性患者)中的临床意义,旨在解决IM-SLNB的技术瓶颈并规范其适应证,进一步探讨IM-SLNB对IMLN个体化诊疗的指导意义。方法 前瞻性入组2018年8月至2020年2月期间全国7家中心的591例原发性乳腺癌患者(cT1~3N0-2M0),中位年龄49(26~70)岁,研究方案通过各中心伦理委员会审批并注册“Clinicaltrials.gov”(ID:NCT03541278)。所有患者于术前2~20h采用“新型示踪技术”(双象限/乳晕周边区腺体内、大体积、超声引导)将放射性核素示踪剂(99mTc-硫胶体)注射在乳腺腺体实质内,部分患者术前30min进行SPECT或SPECT/CT淋巴显像(LSG)。术中完成乳房和腋窝手术后使用γ探测仪显像并定位IMSLN,采用经肋间路径行IM-SLNB。检出的IMSLN均需要行HE染色常规病理检查,检为阴性者行CK-19免疫组化检测以排除微小转移灶。淋巴分期按照第8版AJCC乳腺癌分期标准,辅助治疗方案参考最新版NCCN指南和St.Gallen专家共识。分析IMSLN显像率和相关因素、IMSLN分布规律、IM-SLNB相关技术指标、IMSLN转移状况和相关因素,构建预测IMSLN转移状况的Nomogram模型。对比分析不同人群(临床ALN阴性和临床ALN阳性患者)IM-SLNB对淋巴分期及治疗决策的影响。结果 IMSLN总体显像率为66.0%(390/591)(各研究中心分别为60.7%、63.6%、84.0%、73.9%、77.3%、50%和 88.2%)。IMSLN 显像率与身体质量指数(P=0.022)和核素注射至显像时间(P<0.001)显著相关,与患者年龄、肿瘤大小、肿瘤位置、病理类型、组织学分级、核素强度均无显著相关性(均P>0.05)。将核素注射至显像时间控制在1个半衰期内(≤6h)可以显著提高IMSLN显像率(75.2%vs.48.5%,P<0.001);核素注射者在经过20例的技术学习后,可熟练掌握“新型示踪技术”并获得较高的(>70%)IMSLN显像率。IM-SLNB总体成功率为97.2%(379/390)(各研究中心分别为96.5%、98.4%、98.5%、100%、100%、77.8%和 100%)。IM-SLNB 中位操作时间 7min(3min~25min),术中并发症包括、内乳血管损伤(3.2%,12/379)和壁层胸膜损伤(6.9%,26/379),仅1例(0.3%)患者出现术后少量气胸,且手术者在完成40例的学习曲线后可以熟练掌握该项技术操作。IMSLN检出667枚,中位2枚/人(1~8枚/人),分布在第1~4肋间(依次占比33.9%、36.0%、24.9%、5.2%)。接受LSG与否不影响IM-SLNB的术中显像率(68.7%vs.63.8%,P=0.213)、成功率(96.7%vs.97.6%,P=0.620)和检出数目(P=0.251)。本研究379例IM-SLNB患者中IMSLN总体转移率为20.1%,临床ALN阳性患者显著高于临床ALN阴性患者(37.7%vs.11.7%,P<0.001)。共检获104枚阳性IMSLN(宏转移95枚、微转移9枚),中位1枚/人(1~7枚/人),分布在第1~4肋间(依次占比37.5%、35.6%、21.2%和5.8%)。单因素分析显示:IMSLN转移与肿瘤大小、肿瘤位置、组织学分级和ALN阳性数目显著相关(P<0.05),与年龄、IMSLN数目、病理类型和分子亚型无显著相关性(P>0.05)。多因素分析显示:肿瘤大小(P=0.028)、肿瘤位置(P<0.001)和ALN阳性数目(P<0.001)是IMSLN转移的独立预测指标。使用肿瘤大小、肿瘤位置、组织学分级和ALN阳性数目4个因素构建IMSLN转移预测模型的Nomogram,其预测能力良好且优于单纯依靠 ALN 阳性数目(AUC:0.860 vs.0.804,P<0.001)。IM-SLNB通过明确IMLN诊断可以优化全部379例患者的淋巴分期。总体人群中,IM-SLNB可以使20.1%(76/379)患者的淋巴分期升阶梯,使1.6%(6/379)患者的系统辅助治疗策略发生改变,并为52.2%(198/379)的患者提供重要的放射治疗参考信息。临床ALN阴性亚组中,IM-SLNB使30例(11.7%)患者的淋巴分期升阶梯,使6例(2.3%)患者的系统辅助治疗策略发生改变,并可以影响76例(29.6%)患者的放射治疗决策。临床ALN阳性亚组中,IM-SLNB使46例(37.7%)患者的淋巴分期升阶梯,未使系统辅助治疗策略发生改变,但可以影响122例(100%)患者的放射治疗决策。结论“新型示踪技术”引导乳腺癌IM-SLNB微创诊断技术可以有效评估IMLN转移状况,并指导精准的淋巴分期和辅助治疗策略,主要体现在三个方面:(1)技术可行性:“新型示踪技术”具有较高的IMSLN显像率,经全国多中心验证性研究该技术具有良好的可重复性;IM-SLNB成功率高、易于掌握且并发症少,是乳腺癌的微创分期技术。(2)临床适应证:IM-SLNB不仅应在临床ALN阴性患者中进行,更应在临床ALN阳性患者中开展。我们推荐IM-SLNB可以在接受乳房切除手术患者中常规实施,并在接受保乳手术患者中选择性实施(内侧肿瘤>2cm/ALN阳性)。(3)精准分期与个体化治疗:通过IM-SLNB获得IMLN的组织学诊断,可以为乳腺癌患者提供更为精准的区域淋巴分期,尽管很少影响辅助全身治疗策略,但可以为放射治疗决策提供重要的参考信息。
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