心脑血管疾病是一种严重威胁人类健康的常见病,具有“发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高、并发症多”,即“四高一多”的特点。传统中药三七对不同部位血管有选择性扩张作用,降血压作用中以降低舒张压作用较明显,同时还有活血散瘀、抗血栓、抗血小板聚集等作用。三七中提取的活性有效成分三七总皂苷对心脑血管疾病具有广泛明确的药理活性,目前三七总皂苷作为治疗心脑血管疾病的临床常用药物制剂有血塞通片、血塞通注射液、血栓通注射液、三七总甙片、三七总甙胶囊等。这些制剂的使用都有一定要求,例如口服制剂一天服用多次,患者顺应性差,加之口服药物存在吸收不完全、生物利用度较低；而注射剂成本高,操作不方便,也存在一定的不良反应。为方便三七总皂苷的临床应用,常通过改变剂型来提高生物利用度,促进吸收,提高患者用药的顺应性,降低服药后血药浓度的波动,因此设计一种每天服用一次到两次的三七总皂苷缓释制剂是非常必要的。本文以传统中医药理论为指导原则,依据现代药剂学剂型要求,结合临床用药需求和疾病特点,运用现代药物制剂技术和方法制备三七总皂苷缓释片。本研究中制备的三七总皂苷骨架型凝胶缓释片能提高体内药物吸收,有效改善制剂的生物利用度；选择三七总皂苷中指标性成分人参皂苷Rg1,建立其HPLC测定法,研究缓释片释放度及质量,并进行体内药物动力学研究。本文进行的三七总皂苷缓释片的制备工艺和体内外释药特性研究,对心脑血管疾病预防与治疗有着重要意义,并为心脑血管疾病药物及其制剂的研究提供了一定研究依据。1制备工艺研究根据中国药典缓释制剂的指导原则,进行了三七总皂苷缓释制剂的制备。胃漂浮型缓释制剂由于受体内胃环境等因素影响,对进一步的体内外释药研究有一定困难；缓释微丸受到中药成分复杂等影响,使得有效成分的释放行为存在差异；而骨架型缓释片由于制备工艺简单,且制剂中有效成分均匀度较好,故选择制备三七总皂苷骨架型缓释片。以人参皂苷Rg1体外释放速率为评价指标进行单因素考察试验,考察对体外释放度影响较大的辅料因素,进行处方筛选；试验表明,三七总皂苷缓释片的释放速率随着处方中骨架材料HPMC的增加而减慢,其黏度越小释放越快；在骨架材料中添加EC等水不溶性辅料,缓释片的释放速率随着水不溶性材料的增加而减慢,阻滞释放效果明显；添加水溶性辅料乳糖,其与湿敏感性药物配伍,药物扩散阻力减小,药物释放加快,不适合做三七总皂苷缓释片骨架填充材料。润湿剂、润滑剂对缓释片的释放影响不大。制粒时制备方法、压片压力等工艺条件对缓释片释放影响较小。在单因素考察基础上,采用L9(34)正交试验设计,对处方组成进行优化,并评价最佳处方工艺重现性和药物释放均一性。最终确定采用HPMC(K15M)用量30%为骨架材料、MCC用量为15%、预胶化淀粉用量5%研制的日服两次的片重为300mg的三七总皂苷缓释片。处方工艺重现性和药物释放均一性良好。2体外释放性能研究以人参皂苷Rg1的体外释放速率为评价指标,对建立的三七总皂苷缓释片体外测定方法进行方法学考察,确定体外分析方法的可靠性并对制剂中人参皂苷Rg1含量进行测定。考察体外释放度影响因素,包括释放介质及pH值、温度、体积大小、试验溶出装置及转速。对三七总皂苷缓释片体外释药曲线进行拟合,释药曲线符合Higuchi方程,释药方式为非Fick’s扩散,属于药物扩散和骨架溶蚀协同作用。通过三七总皂苷缓释片“体外释药量-时间-pH"三维释药特性研究,缓释片在整个胃肠道pH范围都能较好的释放,符合试验设计初衷。确定体外释放参数和释放取样点,在自制缓释片与市售普通片体外释药比较中,结果表明缓释片具有明显的体外缓释作用,无突释现象,服用8h药物释放达到80%以上。3体内释放研究体外释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况,故本章初步研究了三七总皂苷缓释片在家兔体内的药物动力学以及释放特性,采用药物动力学经典体内血药浓度法为研究方法。建立了三七总皂苷缓释片血药浓度分析方法,并进行了方法学研究,该方法达到体内药物分析技术要求。以市售普通片为参比制剂,对自制三七总皂苷缓释片进行单剂量口服给药家兔体内药动学研究和体外相关性评价。采用自身对照试验设计方法,对家兔口服给药后血药浓度进行药物动力学参数拟合,试验结果表明,单剂量家兔口服三七总皂苷缓释片后,人参皂苷Rg1在家兔体内吸收符合两室模型,三七总皂苷缓释片与普通片相比Cmax减少,tmax延长,MRT延长,显示明显的缓释效果。采用Loo-Riegelman法进行三七总皂苷缓释片体内相关性评价,其缓释片体内相关性较显著。表明三七总皂苷缓释片的研制及所建立的体内外释药特性研究方法在动物试验水平上科学合理,对缓释片质量可控性提供保证。