特发性肺纤维化（IPF）属于罕见病,是一种致命的肺部疾病。IPF的病因包括吸烟、环境、微生物因素和胃食管反流等。迄今为止,IPF的发病机制尚未完全阐明。溶血磷脂酸通过多种机制促进肺损伤导致的纤维化的发展。IPF诊断后的平均中位生存期为3～5年,5年生存率低于30%。迄今为止,尚没有对IPF肯定显著有效的治疗药物。溶血磷脂酸（LPA）作为肺纤维化的有效介质的作用已被证实。LAP受体1（LPAR1）介导LPA通过诱导上皮细胞凋亡、血管通透性增加、成纤维细胞募集到受伤的空域及其对细胞凋亡的抵抗力等多种机制促进肺损伤后纤维化的发展。LPAR1拮抗剂可以减少或逆转纤维化区域的发展。目前尚无被批准上市的LPAR1拮抗剂。AM095是Amira制药公司开发的选择性的LPAR1拮抗剂,处于1期临床阶段,但其半衰期太短,将会给患者用药带来不便。本课题旨在研究具有较长半衰期和良好活性的新的LPAR1拮抗剂先导化合物。本课题以AM-095为先导化合物进行结构修饰,根据现有技术,首选保留了AM095中的大部分结构,对环D部分重点进行结构修饰,另外对环A进行了氟取代尝试。根据电子等排和最小改变等原则,结合起始原料的易得性等,共设计并合成了 11个化合物,经1H NMR、13C NMR和MS确证了其化学结构,这些化合物均未见文献报道。通过体外酶学亲和力活性,测定了这些化合物对LPAR1的亲和力;选择活性较高的化合物进行了大鼠药代动力学实验,评价了这些化合物在大鼠中的药代动力学特点。实验结果表明,用螺环替代乙酸的亚甲基的结构修饰,在保持化合物对LPAR1的拮抗作用的同时,对药代动力学特点有明显改善。根据体外活性评价和大鼠药代动力学评价结果,化合物li可被选择作为先导化合物。