论文部分内容阅读
新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy,NCT)已经成为乳腺癌综合治疗手段中一个重要的组成部分,然而,大约有27%左右的患者不能从新辅助化疗当中真正获益。寻找能够预测化疗反应性的生物学因子,可以为临床给不同患者施行个体化治疗提供必要的参考依据。该研究针对一个新发现的抑癌基因——FHL1(four and a half LIM domains 1,FHL1)进行了临床与基础研究,以期发现FHL1在乳腺癌紫杉联合蒽环类药物新辅助化疗中的预测价值,为临床提供一个新的化疗反应预测性指标。本研究共分三个部分进行。第一部分,以2006年至2008年在解放军总医院普通外科接受紫杉联合蒽环类药物新辅助化疗的164名患者为研究对象,回顾性分析他们的临床及病理资料,共获得67名患者化疗前、后完整配对的组织切片,为其进行FHL1免疫组化染色,运用秩和检验分析化疗前、后FHL1表达水平的改变,以及化疗前FHL1表达水平与患者临床、病理缓解率的相关性。结果发现,FHL1表达水平在化疗后明显下调;化疗前FHL1表达水平越高,化疗有效性越低。第二部分,通过构建FHL1过量表达稳定转染乳腺癌细胞株(MCF-7-FHL1)和空白载体细胞株(MCF-7-control),采用生长曲线(结晶紫)方法,检测外源性FHL1对于不同药物化疗敏感性的影响;利用内源性表达少量FHL1的MCF-7细胞株和不表达FHL1的T47D细胞株,检测内源性FHL1对于不同药物化疗敏感性的影响。结果发现,无论是内源性还是外源性FHL1表达,对乳腺癌细胞株的化疗敏感性均未见明确影响。同时发现,多西他赛(Docetaxel)对乳腺癌细胞的生长抑制作用较吡柔比星(THP)弱,亦即,乳腺癌细胞对Docetaxel的药物敏感性较之对THP的敏感性低。第三部分,将MCF-7-FHL1细胞株用空白对照、Docetaxel单药、FHP单药以及Docetaxel+THP联合用药四种处理方式处理后,采用Western Blot方法分析各组细胞中FHL1表达水平的改变。结果发现,多西他赛在使FHL1表达下调中起关键性作用。综上所述,FHL1作为一个抑癌基因,其表达在乳腺癌新辅助化疗中具有重要的预测价值。乳腺癌肿瘤组织内的FHL1表达越高,化疗有效率越低,FHL1表达阴性的患者,临床有效率可达100%。此外,Docetaxel可以降低肿瘤组织中FHL1的表达,可能增加肿瘤扩散和转移的机会。