论文部分内容阅读
人类T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)的感染可以导致成人T细胞白血病(ATL)和热带痉挛性下肢瘫痪/HTLV-Ⅰ相关脊髓病(TSP/HAM)等其他慢性疾病，目前全世界范围内有2-3千万人为病毒携带者。HTLV-Ⅰ蛋白酶与这一病毒的复制密切相关，抑制蛋白酶的活性能够有效地阻止病毒的复制。因此，HTLV-Ⅰ蛋白酶是一个非常重要的抗HTLV-Ⅰ感染的研究靶点。
天然肽分子易于被体内的酶降解而失去活性，本文设计将含有羟甲羰基(HMC)结构的(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(Apns)作为非天然氨基酸残基，引入底物的结构中，模拟天然底物被蛋白酶水解的过渡态类似物，从而阻断天然底物与酶的结合，有效抑制HTLV-Ⅰ蛋白酶活性。以KNI-10455(IC50=140nM)作为先导化合物，在C端和N端引入不同的取代胺基和取代羧基，并逐步减小分子结构，通过液相合成的方法制备了66个未见文献报道的拟肽类化合物，其中53个为四肽化合物，9个为三肽化合物，4个为二肽化合物。新化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱检测确证。
采用蛋白酶抑制剂活性测定方法对新化合物进行了初步抗HTLV-Ⅰ和HIV-1蛋白酶活性筛选。结果显示53个四肽化合物在50nM浓度下显示了较高的HIV-1蛋白酶抑制率(>97％)；42个四肽抑制剂具有高于先导化合物的抗HTLV-Ⅰ蛋白酶活性(IC50<137nM)；二肽和三肽化合物在600nM浓度下对HTLV-Ⅰ蛋白酶没有显著的抑制作用(<14％)；其中活性最强的化合物是(R)-N-(2，2-二甲基)丙基-3-{{(2S，3S)-3-{2S)-2-[(2S)-2-丁酰胺基-2-苯基]乙酰胺基-3，3-二甲基}丁酰胺基-2-羟基4苯基}}丁酰基-5，5-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(IC50=74nM)。