HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）是艾滋病高效抗逆转录病毒疗法（Highly active antiretroviral therapy,HAART）的关键组成部分。过去几十年中,国内外报道了50多种不同结构类型的非核苷类逆转录酶抑制剂,可分为:四氢咪唑苯并二氮杂酮类（tetrahydroimidazobenzodiazepinone,TIBO）,α-苯胺苯基乙酰胺类（α-anilinophenylacetamide,α-APA）,亚胺硫脲类（Iminothiourea,ITU）,二氢烷氧苄基氧代嘧啶类（Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine,DABO）,二芳基三嗪类（Diaryltriazine,DATA）,二芳基嘧啶类（diarylpyrimidine,DAPY）等。其中,二芳基嘧啶类（DAPY）是第二代HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂,其具有显著的抗HIV-1活性和良好的药理特性。两种代表性的DAPY类化合物,依曲韦林（etravirine,ETR）和利匹韦林（Rilpivirine,RPV）,已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准上市,在临床上已经广泛使用。尽管它们具有较高的抑制活性,但仍存在心脏和神经毒性、水溶性差和生物利用度低等一些缺陷。因此,对DAPYs的进一步优化仍具有重要的科学意义。骨架跃迁是药物结构改造的常用策略之一。本课题组前期报道了一类含有氰基二氢烷氧基苄基嘧啶酮类（CH（CN）-DABOs）逆转录酶抑制剂,本文将该类化合物中的氰基-亚甲基连接臂跃迁到上市药物依曲韦林（ETR）的氧原子连接臂上,设计出了CH（CN）-DAPYs,合成了24个CH（CN）-DAPY类似物,测试了其在MT-4细胞中的抗病毒活性以及体外抗逆转录酶活性,初步阐明了其构效关系,并通过分子对接和分子动力学模拟进一步解释了其抗病毒活性。其中,化合物A5对野生型病毒株表现出较好的抑制活性(EC₅₀=0.059μM)。进一步优化得到化合物B6(EC₅₀=0.006μM)和B8(EC₅₀=0.008μM)对野生型病毒株表现出单纳摩尔级抑制活性。此外,化合物B6和B8对K103N突变株也表现出较好的抑制活性。初步构效关系研究表明（1）在4-氰基苯基的2位引入取代基可以有效地提高抗病毒活性;（2）在中心嘧啶环的C-5位引入甲基可以提高抗病毒活性。分子对接表明亚甲基连接臂的氰基可以有效地占据由氨基酸Y188/Y181和V179组成的疏水口袋。这些信息为二芳基嘧啶类的进一步优化提供了较好的理论基础。