蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，通过催化底物磷酸化，控制细胞的信号转导，参与调控细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录和分化等生理活动。药理学及病理学研究表明，蛋白激酶对于很多疾病均是很理想的药物靶点。近十几年来，自从第一个激酶类小分子药物伊马替尼被批准上市，陆续有各种不同骨架类型的激酶小分子抑制剂被批准进入临床治疗。如EGFR抑制剂吉非替尼、Raf抑制剂索拉菲尼、BTK抑制剂依鲁替尼、CDK4/6抑制剂帕博替尼等。本课题组靶向蛋白激酶进行各种小分子药物的开发，本论文主要基于嘧啶并吡啶酮骨架，针对表皮生长因子受体(EGFR)和单极纺锤体1(Mps1/TTK)进行合理药物设计和开发。　　本课题组前期已经开发得到了一类嘧啶并吡啶酮化合物(1-19)，该化合物表现出良好的EGFR激酶活性和选择性，但是较差的药代动力学性质（口服生物利用度10％）限制了其进一步开发。为了改善药代动力学性质，本文第一章在保留嘧啶并吡啶酮骨架的基础上对化合物的左支和右支侧链进行了一系列构效优化。其中化合物1-20aa和1-20ah可以有效抑制EGFR激酶活性和H1975细胞增殖，并且在大鼠体内的口服生物利用度分别提高到了24.9％和16％。在小鼠体内H1975细胞移植瘤实验中，1-20aa以50mg/kg每天一次口服给药时，可以有效抑制移植瘤的增长。我们的研究有效地改善了嘧啶并吡啶酮类化合物的药代动力学性质，为开发第三代EGFRT790M选择性不可逆抑制剂提供了重要的候选分子。　　本论文第二章通过对嘧啶并吡啶酮骨架小分子进行激酶谱筛选，得到了苗头化合物2-25a，该化合物在468种激酶筛选中仅对包括Mps1在内的5种激酶有较强抑制作用。对比已经报道的选择性Mps1小分子抑制剂，该化合物表现出了更高的激酶选择性，因此本文第二章通过骨架跃迁和姘合、生物电子等排等修饰手段，对苗头化合物进行了一系列的结构优化。构效关系修饰发现，当连接环linker和尾部基团分别为顺式1，4-环己二胺连接环和三甲基乙酰氨基时，化合物对Mps1激酶具有较好的抑制活性，化合物2-25q对Mps1的激酶活性达到了0.151μM。当头部骨架的R1为体积较小的H取代时活性较优，2-25x对Mps1的激酶抑制活性为0.127μM。这几个化合物正在进行各类生物活性的评估，而进一步关于头部和左支侧链的构效关系研究正在进行中，期望能够通过构效优化得到生物活性和选择性以及药代动力学性质较优的候选药物分子。