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目的:代谢综合征（metabolic syndrome,MS）是一种复杂的代谢紊乱症候群,其特征是胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、血脂异常、高血压和肥胖。非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是MS的肝脏异常表现,肝铁过载与肝脏受损的严重程度和进展密切相关。我们前期研究表明慢性间歇性低压低氧（chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH）可通过抑制白细胞介素（interleukin-6,IL-6）、增加促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）,下调铁调素（hepcidin）改善饮食诱导肥胖大鼠血清铁代谢异常;激活自噬,降低内质网应激,改善MS大鼠肝脏损伤。铁自噬是一种选择性自噬,其作为一种重要的铁代谢调节方式,是否参与CIHH改善MS大鼠肝脏的损伤尚未可知。故本研究拟通过观察CIHH对铁自噬的影响,进一步探讨CIHH改善MS大鼠肝脏损伤的机制。方法:8-10周龄Sprague-Dawlay（SD）雄性大鼠随机分为四组,每组均为6只。分别为对照组（CON）、慢性间歇性低压低氧处理组（CIHH）、代谢综合征模型组（MS）、代谢综合征模型+慢性间歇性低压低氧处理组（MS+CIHH）。CON和CIHH大鼠以普通饮用水和饲料喂养;MS和MS+CIHH大鼠以10%果糖水和高脂饲料喂养。不同喂养16周后,CIHH和MS+CIHH组大鼠置于低压氧仓接受28天（每天6小时）相当于海拔高度5000米的低压低氧处理,其它时间则处于常氧环境;CON和MS组大鼠始终处于常氧环境中。20周后,各组大鼠空腹过夜,7%水合氯醛麻醉,右心房取血分离血清,检测丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）,天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）;取肝脏组织,称重计算肝指数,采用苏木精-伊红（hematoxylin-eosin staining,HE）和Masson染色观察肝脏组织形态学变化,普鲁士蓝染色法观察肝脏组织铁沉积,应用原子吸收分光光度法检测肝脏总铁含量,流式细胞术检测细胞内游离铁水平,采用比色法检测肝脏脂质过氧化物（lipid peroxide,LPO）、丙二醛（malondialdehyde,MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和总谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GPX）水平;应用Western blot检测肝脏铁代谢指标（转铁蛋白受体（transferrin receptor,Tf R）、铁蛋白重链1（ferritin heavy chain1,FTH1）和膜转铁蛋白1（ferroportin1,FPN1））,铁自噬指标（核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4,NCOA4））,铁死亡相关指标胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白轻链亚基（x CT）、GPX4和纤维化指标（转化生长因子β1（transforming growth factor beta1,TGF-β1）和α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA））;免疫荧光观察细胞内NCOA4和FTH1共定位,免疫共沉淀技术（co-immunoprecipitation,CO-IP）验证NCOA4与FTH1之间的直接相互作用和铁自噬通量（NCOA4/FTH1）的变化。应用SPSS和Graph Pad Prism统计软件进行数据分析与处理。结果:1.与CON大鼠相比,MS大鼠肝指数显著增高（P＜0.05）;经CIHH处理后,MS+CIHH大鼠肝指数明显降低（P＜0.05）。2.与CON大鼠相比,MS大鼠的血清ALT和AST水平明显升高（P＜0.05）;与MS大鼠相比,MS+CIHH大鼠血清ALT和AST水平均明显降低（P＜0.05）。3.HE染色结果显示,与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织出现明显的空泡变性和细胞水肿;经CIHH处理后大鼠肝脏形态变化明显改善。4.Masson染色结果显示,与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织出现明显纤维化;经CIHH处理后肝脏组织纤维化现象明显改善。5.普鲁士蓝染色结果显示,与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织出现明显的深蓝色颗粒沉积现象;经CIHH处理后深蓝色颗粒沉积减少。6.与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织总铁和游离铁含量明显增高（P＜0.05）;与MS大鼠相比,MS+CIHH肝脏组织总铁和游离铁含量明显降低（P＜0.05）。7.与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织氧化应激相关指标LPO和MDA水平明显增高（P＜0.05）;SOD和总GPX水平明显降低（P＜0.05）,MS大鼠经CIHH处理后各项指标均明显改善（P＜0.05）。8.与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织铁死亡相关指标GPX4和x CT蛋白表达明显减少（P＜0.05）;经CIHH处理后,GPX4和x CT表达明显增高（P＜0.05）。9.各组大鼠肝脏α-SMA蛋白表达量之间无统计学差异（P＞0.05）。MS大鼠肝脏组织纤维化相关蛋白TGF-β1较CON组明显增多（P＜0.05）;经CIHH处理后,TGFβ1表达明显降低（P＜0.05）。10.与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织FTH1和Tf R表达明显增加（P＜0.05）,FPN1和NCOA4表达明显减少（P＜0.05）;经CIHH处理后,MS大鼠的各项指标均明显改善（P＜0.05）。11.免疫荧光和CO-IP结果显示NCOA4和FTH1存在共定位现象,具有直接相互作用;与CON大鼠相比,MS大鼠肝脏组织铁自噬通量明显降低（P＜0.05）,经CIHH处理后,铁自噬通量明显升高（P＜0.05）。结论:高脂高糖诱导的MS大鼠,铁自噬受损,导致肝脏铁过载,继而引发氧化应激和铁死亡,最终造成肝脏组织结构和功能受损。CIHH具有明显改善MS大鼠肝脏损伤的作用,可能通过促进NCOA4介导的铁自噬减轻铁过载、增强抗氧化应激能力、抑制铁死亡而发挥作用。本研究结果为CIHH对肝脏保护作用增添了新的机制,也为预防及辅助治疗MS肝损伤提供新的治疗思路。