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本工作设计并合成了三种基于喜树碱的诊断治疗型抗癌前药。研究发现,所合成的诊断治疗型前药能够对癌细胞内部特殊环境或特定外部刺激进行响应,并在将药物释放的同时,实现细胞荧光成像,从而监测或跟踪药物的释放进程;上述前药还表现出对癌细胞较好的选择性杀灭作用。本论文的主要研究内容和研究成果如下:(1)设计并合成了能对醌氧化还原酶响应的诊断治疗型抗癌前药。本工作通过一种自消除分解链(Self-immolative linker)将抗癌药物喜树碱和能对醌氧化还原酶响应的醌丙酸基团连接,获得了一种新型基于喜树碱的抗癌前药。在前药体系中,喜树碱作为活性药物的同时又作为荧光报告基团,能够通过其自身的荧光变化来监测其释放过程。前药体系对醌氧化还原酶表现出良好的响应性,能快速释放出活性的喜树碱。前药对醌氧化还原酶过度表达的癌细胞具有良好的选择性,而对正常细胞表现出很低的毒性。该前药策略为酶响应的诊断治疗型抗癌前药的设计提出了一种新的路径。(2)设计合成了以喜树碱为有效药物、以香豆素为光敏感基团、以2,6-双(羟甲基)苯胺为自消除分解链、并以吡喃腈类染料(DCM)为荧光示踪基团的光激活小分子诊断治疗型抗癌前药。香豆素基团和喜树碱基团可经荧光共振能量转移(FRET)过程被DCM基团淬灭,而激发DCM所产生红色荧光可进行药物在细胞内的定位。药能够经蓝光(大于400 nm,单光子过程)和近红外光(800 nm,双光子过程)激活,激活后可实现喜树碱、香豆素和DCM的三个荧光通道来监测药物释放。研究还发现,前药表现出对癌细胞高度可控的细胞毒性。(3)设计合成了基于2,4-二硝基苯磺酰基的对生物硫醇响应的小分子诊断治疗型抗癌前药。前药由四部分构成:生物硫醇响应的2,4-二硝基苯磺酰基、喜树碱药效团、DCM染料荧光报告基团以及将前面三部分连起来的自消除分解链。体系中DCM染料和喜树碱的荧光通过PeT和ICT作用被2,4-二硝基苯磺酰基淬灭。前药经谷胱甘肽触发后,同时释放喜树碱和DCM染料,实现双荧光通道监控药物释放。通过DCM染料可实现单光子和双光子细胞成像监控药物的释放进程。前药能被癌细胞中大量存在的硫醇激活,表现出对癌细胞较高的毒性和对正常细胞较低的毒性,能有效提高治疗效果降低毒副作用。综上所述,我们设计合成的基于喜树碱的小分子诊断治疗型抗癌前药能够实时可视化的研究药物的释放进程,同时表现出对癌细胞较高的选择性,能够有效降低毒副作用提高治疗效果,有望为诊断治疗型前药的设计与应用研究提供新的思路。