目的:肾脏纤维化是CKD进展至终末期肾衰竭的共同途径,与CKD临床诊疗分期及肾功能恶化程度密切相关,预后极差,治疗手段有限。CYP4A作为过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARα)的靶基因,可以缓解AngII引起的小鼠肾损伤,PPARα激动剂可通过调节小鼠肾脏CYP4A表达起利钠降压作用,而CYP4A在肾脏纤维化中的作用尚待研究。本研究通过构建小鼠单侧输尿管结扎(UUO)模型,灌胃PPARα激动剂非诺贝特上调CYP4A在肾脏中的表达,探讨CYP4A在肾纤维化发病过程中的作用。方法:31只8周龄C57BL/6J小鼠,随机分成假手术组(Sham)、单侧输尿管结扎组(UUO)及非诺贝特处理组(UUO+Feno);UUO组及UUO+Feno组左侧输尿管结扎,Sham组仅分离输尿管。UUO+Feno组给予非诺贝特10mg/kg/d灌胃,其余两组均不做处理。14天后取材,取血检测血肌酐(CRE)及尿素氮(BUN),苏木素-伊红(H&E)染色、马松(Masson’s)染色及天狼猩红(Sirius Red)染色检测肾病理改变,羟脯氨酸含量(HYP)测定检测肾HYP含量;免疫组化(IHC)法检测α-SMA、Collegan-Ⅰ蛋白表达情况;聚合酶链式反应(Realtime PCR)法检测纤维化相关因子、CYP4A的mRNA表达水平;蛋白免疫印迹(Western blot)法检测纤维化相关因子及CYP4A蛋白表达水平。结果:1.UUO+Feno组血清CRE及BUN水平较UUO组明显降低(P<0.05);2.UUO+Feno组肾组织损伤及胶原沉积程度较UUO组明显减轻(P<0.05);3.UUO+Feno组肾组织羟脯氨酸含量较UUO组显著减少(P<0.05);4.UUO+Feno组肾纤维化标记蛋白α-SMA、Collegan-Ⅰ表达量较UUO组显著减少(P<0.05);5.UUO+Feno组肾纤维化相关基因表达较UUO组明显下降,CYP4A基因表达增加(P<0.05);6.UUO+Feno组肾纤维化标记物α-SMA、Collegan-Ⅰ、MMP2蛋白相对表达量较UUO组明显降低,CYP4A蛋白表达增加(P<0.05)。结论:1.小鼠CYP4A家族的三个成员4A10、4A12和4A14均与肾脏纤维化有关;2.CYP4A缓解了肾脏纤维化,其发挥功能可能是通过抵抗纤维化相关基因的表达介导的;3.CYP4A上调与肾纤维化的改善密切相关,对于临床治疗肾纤维化药物研发可能有重要的指导意义。