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口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery systems,OCDDS)一种新型的靶向给药系统,其可以将药物直接释放于结肠部位,用于炎性肠病、结肠癌等疾病的治疗,受到了广泛的关注。根据结肠部位的生理特点,研究者们开发出不同释药机理的OCDDS,这些OCDDS均存在不同程度上的缺陷和不足,如安全性有待考察、体内结肠定位准确性较差、体内效果不理想等。本学位论文针对结肠定位给药系统的一些不足,以壳聚糖(Chitosan,CS)和海藻酸钠(Sodium alginate,SA)作为载体材料,对二者进行改性、修饰,构建了一系列微粒/微球结肠定位给药载体,采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)、扫描电镜(SEM)、示差扫描量热分析(DSC)、能谱分析(EDS)等方法对微粒/微球的形貌、化学结构、热稳定性及元素组成等理化性质进行了表征,考察了不同pH条件下,微粒/微球的体外药物释放行为,通过2, 4, 6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导,建立了溃疡性结肠炎大鼠模型,评价了微粒/微球的体内抗炎效果。具体研究内容及结果如下:1.合成了 N-乙酰-L-半胱氨酸巯基化的壳聚糖(CS-NAC),通过离子交联/聚电解质作用,制备了三聚磷酸钠(TPP)交联的CS-NAC/SA复合微粒,并用Eudragit S-100对复合微粒进行包衣。采用FTIR和SEM对复合微粒的理化特性进行了表征;用Ellman’s法测定了复合微粒中巯基的含量,并利用外翻肠囊法测定了复合微粒的黏膜粘附性;通过负载5-氨基水杨酸(5-ASA)和姜黄素(CUR)两种药物,考察了复合微粒在不同条件下的体外药物释放行为;通过TNBS诱导,建立了溃疡性结肠炎大鼠模型,以结肠可见观察、结肠指数测定及结肠病理学观察作为评价指标,考察了复合微粒的体内抗炎效果。结果表明:所制备的CS-NAC/SA复合微粒形貌不规则,表面粗糙,用Eudragit S-100包衣后,复合微粒形貌变为球形,表面光滑;粘附性实验结果表明,复合微粒表面含有一定量的游离巯基,且显示了较好的结肠黏膜粘附性;体外药物释放结果显示,采用Eudragit S-100包衣后,复合微粒具有较好的pH敏感药物释放特性,可以避免药物在胃肠道上段释放;体内动物实验结果表明,载药复合微粒包衣后,可以明显减轻溃疡性结肠炎模型大鼠的结肠炎症程度。因此,包衣化CS-NAC/SA复合微粒将pH敏感性与黏膜粘附性等结合起来,是一种理想的结肠定位药物释放载体,可用于炎性肠病的治疗。2.为了进一步提高复合微粒的包封率、载药率及胃肠稳定性,在上一章工作的基础上,合成了海藻酸钠-姜黄素结合物(SA-CUR),利用化学交联/聚电解质作用,制备了京尼平(GNP)交联的巯基化壳聚糖/海藻酸钠-姜黄素结合物(CS-NAC/SA-CUR)复合微粒。对复合微粒进行FTIR和SEM等理化特性表征;测定了复合微粒的包封率和载药率,并利用外翻肠囊法测定了复合微粒的黏膜粘附性;复合微粒负载CUR后,考察了载药复合微粒在不同pH条件下的体外药物释放行为;通过TNBS化学诱导,建立了溃疡性结肠炎大鼠模型,以结肠可见观察、临床评分、结肠指数和结肠病理学观察为评价指标,考察了CS-NAC/SA-CUR复合微粒的体内抗炎效果。结果表明:采用GNP化学交联制备的CS-NAC/SA-CUR复合微粒,可以提高复合微粒的包封率及载药率,且复合微粒显微镜下呈不规则形貌,表面褶皱;FTIR结果表明,CS-NAC中的氨基与SA-CUR中的羧基及GNP发生了交联反应,形成了三维网络结构;CS-NAC/SA-CUR复合微粒中含巯基,因而具有较好的结肠黏膜粘附性;体外药物释放结果表明,CS-NAC/SA-CUR/复合微粒具有pH敏感药物释放特性,在pH 1.2的HCl溶液中,很少释放CUR,在pH 4.5和pH 6.8的PBS溶液中,释放相对较少的CUR,而在pH 7.4的PBS溶液中,释放较多的CUR;动物实验结果表明,CS-NAC/SA-CUR复合微粒具有较好的体内抗炎作用,可以减轻溃疡性结肠炎大鼠结肠的炎症程度。因此,GNP交联的CS-NAC/SA-CUR复合微粒可用于结肠定位释放药物,在治疗炎性肠病方面具有潜在的应用价值。3.利用壳聚糖与琥珀酸酐之间的酰化反应,合成了 N-琥珀酰壳聚糖(NSC),以Zn2+作为交联剂,利用乳化-离子交联法制备了 Zn2+交联的琥珀酰壳聚糖/海藻酸钠(NSC/SA)微球。采用SEM、FTIR和EDS等对微球的形貌、元素组成等理化性质进行了表征;通过负载模型药物5-ASA,考察了不同pH条件下,微球的体外药物释放行为;通过TNBS诱导,建立了溃疡性结肠炎大鼠模型,给予不同微球后,通过结肠可见观察、临床评分、结肠指数测定和结肠病理观察等评价指标,考察了 Zn2+交联NSC/SA微球在溃疡性结肠炎模型大鼠体内的抗炎效果;大鼠给予空白微球后,通过测定血液指标和血清生化指标,观察主要脏器的病理学变化,评价了空白微球长期给药的安全性。结果表明:Zn2+交联的NSC/SA微球呈球形分布,表面光滑,有少量微孔,平均粒径在5～10μm范围内;EDS结果显示,微球中存在锌元素的衍射峰,且随着交联剂Zn2+浓度增加,锌元素在微球中的分布增加;体外药物释放结果表明,Zn2+交联的NSC/SA微球具有明显的pH敏感药物释放特性,在pH 1.2及pH 4.5的介质中,释放了少量5-ASA,而在pH 6.8及pH 7.4的介质中,5-ASA的释放增加;体内研究表明,Zn2+交联的NSC/SA微球能有效缓解溃疡性结肠炎模型大鼠的结肠炎症程度,且生物相容性良好,对大鼠无明显的毒性。因此,Zn2+交联的NSC/SA微球是一种安全、有效地治疗炎性肠病的药物载体。4.在前一章的基础上,为了减少药物在肠道上段的释放与吸收,进一步提高微球在胃肠道上段的稳定性,以GNP和Zn2+作为共交联剂,制备了 GNP和Zn2+双交联的NSC/SA微球,采用SEM、FTIR、DSC和EDS对双交联微球的形貌、粒径和元素组成等理化特性进行了表征;通过负载模型药物盐酸小檗碱(BBR),考察了不同pH条件下,双交联微球的体外药物释放行为;双交联载药微球给予大鼠后,通过测定大鼠不同肠道及其内容物中BBR的含量,评价了双交联载药微球的体内结肠靶向性;采用TNBS诱导,建立了溃疡性结肠炎大鼠模型,给予双交联载药微球后,评价了双交联载药微球的体内抗炎效果。结果表明:GNP与Zn2+双交联的NSC/SA微球形态呈球形,表面光滑,具有核-壳结构,与Zn2+交联的NSC/SA微球相比,双交联NSC/SA微球的粒径进一步减小,平均粒径约在5μm左右;DSC结果表明,与Zn2+交联的微球相比,双交联微球具有更好的热稳定性;EDS结果显示,双交联微球中存在锌元素的衍射峰;体外药物释放结果表明,双交联微球具有较好的胃肠道稳定性,呈现pH敏感药物释放特性,且在相同条件下,药物释放量较Zn2+交联微球低;体内药物分布实验表明,双交联微球具有较好的体内结肠靶向性,其在到达大鼠结肠部位后,大量释放BBR;体内疗效结果表明,双交联微球可以降低大鼠结肠指数、结肠临床评分以及髓过氧化酶活性,降低溃疡性结肠炎大鼠的炎症程度,具有较好的体内抗炎作用。因此,GNP和Zn2+双交联的NSC/SA微球具有较好的结肠定位药物释放性能,在治疗炎性肠病方面,具有潜在的应用价值。