表观遗传调控在机体许多生理和病理过程中发挥着重要的作用，尤其在天然免疫反应中通过组蛋白修饰和染色质重塑显著影响了病原体感染诱导的细胞因子编码基因以及炎症反应相关基因的转录。组蛋白去乙酰化酶作为一种稳定的转录沉默子，在维持基因组的稳定性和调控基因表达方面具有重要作用。然而，组蛋白去乙酰化酶通过非经典的酶学活性对抗病毒和炎性细胞因子信号通路中的关键分子的调控，如蛋白质的激活、稳定性、亚细胞定位以及蛋白质与DNA或其它蛋白质的相互作用仍有待揭示。从HDA Cs基因敲除文库中筛选到一个能同时增强Ⅰ型干扰素（typeⅠinterferons，IFNs）和核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)信号通路激活的组蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase4，HDAC4）蛋白。本论文主要详细研究HDAC4在抗病毒天然免疫和炎症应答中的作用机制。　　第一章首先介绍了天然免疫系统，其次阐述了天然免疫信号通路的激活和转导，接着简述了Ⅰ型IFNs和NF-κB信号通路的转录激活及其效应，然后综述了炎症与细胞死亡、糖脂代谢以及炎症疾病之间的关系，接着论述了HDACs家族成员特别是HDAC4在机体生理过程中发挥的作用，最后阐述了本课题研究的内容和意义。　　第二章详细论证了HDAC4调控抗病毒天然免疫信号通路作用机制。发现HDAC4在Ⅰ型IFNs信号通路中是一种关键的负调因子。敲减HDAC4增强病原体诱导的IFN-β及其下游细胞因子的产生，而过表达HDAC4则导致相反的结果。HDAC4抑制干扰素调节因子3(interferon regulatory factor3，IRF3)入核，进而抑制IRF3起始IFN-β和相关干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes，ISGs)的转录。HDAC4屏蔽TBK1(TANK-binding kinase1)和IKKε(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon)的激酶结构域从而阻断它们磷酸化IRF3的386位和396位的丝氨酸。HDAC4的246位丝氨酸突变为丙氨酸以及缺失核输出信号(nuclear export signal，NES)使其从TBK1/IKKε-HDAC4-IRF3复合物中分离并解除对TBK1/IKKε激酶活性的抑制。此外，在这个过程中TBK1/IKKε可能磷酸化HDAC4某个位点的丝/苏氨酸残基以促进HDAC4从复合物中解离。Ⅰ型IFNs可以诱导HDAC4的表达，反过来HDAC4也可以负反馈调控Ⅰ型IFNs信号通路。总之，第二章研究内容揭示了HDAC4在抗病毒天然免疫应答中起着重要的作用，为深入理解负反馈调节机制提供了理论基础和参考。　　论文的第三章探究HDAC4对炎症信号通路的调控机制。发现HDAC4不仅可以负调控Ⅰ型干扰素信号通路，也可以抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNFα)和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活的炎症信号通路。过表达HDAC4减少TNFα和LPS诱导的炎性因子的表达。相反，敲减HDAC4增加细胞因子的产生。HDAC4通过增加核因子κB激酶亚基α抑制子(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha，IκBα)的稳定性负性调控TNFα和LPS诱导的NF-κB信号通路。HDAC4是一种SUMO E3连接酶，在体内和体外都可以SUMO化修饰IκBα，从而增加IκBα稳定性进而抑制NF-κB转录活性。292位半胱氨酸是HDAC4SUMOE3连接酶酶活中心，将它突变为丝氨酸后明显降低了HDAC4对IκBα的21位赖氨酸的SUMO化修饰。简而言之，揭示了一种全新的机制——HDAC4作为SUMO E3连接酶调控IκBα稳定性进而负调控炎症反应。　　综上所述，本研究揭示了HDAC4在Ⅰ型干扰素和炎症信号通路中的作用机制。HDAC4抑制IRF3的磷酸化进而影响下游细胞因子的表达调控抗病毒反应。另一方面HDAC4增加IκBα的稳定性负性调控TNFα和LPS诱导的炎症信号通路的激活。并且HDAC4表达受IFNβ调控，HDAC4同步负反馈调控天然免疫及炎症信号通路，防止其过度激活。这些结果为抗病毒药物研发和自身免疫性疾病治疗提供了科学依据和理论指导。