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研究背景:心肌梗死（Myocardial infarction,MI）导致心肌缺血缺氧,活性氧（Reactive oxygen species,ROS）剧增,Ca2+调控异常,发生内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERs）和线粒体损伤,引起心肌细胞凋亡和心脏病理性重塑。心梗后引起肝中央区的网质蛋白塌陷及增生,发生心源性肝损伤。寻求心梗及其累及器官科学有效的预防和康复手段与方法,对提高患者生命质量意义重大。成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor 21,FGF21）作为肝源性的运动响应因子,参与多种肝脏疾病的保护作用。心磷脂酰基转移酶1（Acyl-CoA:lysocardiolipin Acyltransferase 1,ALCAT1）是心磷脂发生重构的关键酶,ALCAT1过表达引起功能性心磷脂缺失和心磷脂侧链改变,导致线粒体功能障碍,加剧ROS产生。前期研究发现,有氧运动显著上调心梗心肌FGF21表达,降低心肌ALCAT1表达和ROS水平,抑制细胞凋亡,但是否通过激活PI3K/Akt/SERCA2a信号通路改善胞内钙代谢异常,抑制ERs及其IRE1α/JNK凋亡通路,抑制细胞凋亡?运动显著升高肝脏FGF21水平,但FGF21是否参与有氧运动改善心源性肝损害,其机制如何?尚缺乏文献报道。研究目的:探讨FGF21在有氧运动降低ALCAT1表达和抑制心梗心、肝细胞凋亡中的作用及其机制。研究方法:在体动物实验:2月龄野生型（WT）C57小鼠随机分为假手术组（S）,心梗组（MI）,心梗+有氧运动组（ME）,每组10只。2月龄ALCAT1基因敲除（ALCAT1-/-）C57小鼠随机分为假手术组（KS）,心梗组（KMI）,心梗+有氧运动组（KME）,每组8只。采用左冠脉前降支结扎法制备心梗模型,其中S组和KS组为假手术组,仅穿线不结扎。术后1周超声心动检测心功能,进行6周有氧运动干预,结束后次日超声心动仪评定心功能,眼眶取血,断头处死,取材。体外细胞实验:采用重组人FGF21蛋白（rhFGF21,75ng/m1/15h）,AMPK激动剂（AICAR,1mM/15h）,FGFR1 受体阻断剂（PD 166866,10μM/1h）、H2O2（100μmol/L/4h）干预 H9C2 细胞。H9C2细胞实验分组:H9C2对照组、H2O2组、H202+AICAR组、H2O2+rhFGF21 组、H202+rhFGF21+AICAR 组、H2O2+PD166866 组、H2O2+PD166866+rhFGF21 组,共 7 组。测试指标:RT-qPCR检测alcat1 mRNA表达,Western blotting检测组织FGF21、FGFR1、ALCAT1、CHOP、GRP78、ATF6、pIRE1α/IRE1α、pJNK/JNK、Caspase3、Bax、Bcl-2、pPI3K/PI3K、pAkt/Akt、SERCA2a、PINK1、P62、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达,DHE检测细胞ROS水平,Masson染色检测胶原纤维,CCK-8检测细胞活性,TUNEL检测细胞凋亡,Mitotracker检测线粒体碎片化,超声心动仪检测EF%、FS%、LVIDd、LVIDs。研究结果:（1）有氧运动显著上调心梗边缘区心肌FGF21和FGFR1表达（p<0.01）,降低pIRE1α/IRE1α 比值、pJNK/JNK 比值,CHOP、GRP78、Caspase3 等凋亡蛋白和Bax/Bcl-2比值（p<0.05,p<0.01）,减少TUNEL阳性颗粒数目（p<0.01）。表明,有氧运动通过激活心梗边缘区FGF21和FGFR1表达,显著抑制过度ERs和IRE1α/JNK信号通路,减少心肌细胞凋亡。（2）有氧运动显著上调心梗边缘区心肌pPI3K/PI3K、pAkt/Akt 比值和SERCA2a蛋白表达（p<0.01）。表明,有氧运动显著激活心梗边缘区FGF21/FGFR1/PI3K/Akt/SERCA2a信号通路,纠正钙调节异常。（3）有氧运动显著降低心梗边缘区心肌alcat1 mRNA和ALCAT1蛋白表达水平（p<0.01）,降低ROS和MDA含量（p<0.01）,提高T-SOD和T-AOC抗氧酶化酶活性（p<0.05,p<0.01）,上调PINK1和LC3 Ⅱ/Ⅰ蛋白表达（p<0.05,p<0.01）,降低P62蛋白表达（p<0.01）。表明,有氧运动通过降低心梗边缘区心肌ALCAT1表达,减轻氧化应激并改善线粒体自噬受损。（4）敲除ALCAT1可显著升高心梗边缘区心肌FGF21内源性表达（p<0.01）,而不影响运动干预效果。表明,心梗边缘区FGF21与ALCAT1表达密切相关。（5）敲除ALCAT1可显著降低心梗边缘区心肌氧化应激,改善线粒体自噬受损,降低Bax/Bcl-2比值和TUNEL阳性颗粒数目（p<0.01）。有氧运动干预可能通过抑制ALCAT1表达减轻氧化应激,改善心梗心肌线粒体自噬受损,减少TUNEL阳性颗粒数目。表明,ALCAT1在有氧运动减轻心梗边缘区心肌氧化应激水平、改善线粒体自噬受损和抑制心肌细胞凋亡中发挥重要作用。（6）有氧运动可显著降低心梗心脏胶原容积百分比（p<0.01）,降低LVIDd和 LVIDs（p<0.01）,提高 FS%和 EF%（p<0.01）,改善心功能。敲除 ALCAT1可显著抑制心梗心肌胶原纤维过度增生（p<0.01）;有氧运动干预可通过抑制ALCAT1降低心梗心肌胶原容积百分比（p<0.01）,降低LVIDd和LVIDs（p<0.01）,提高FS%和EF%（p<0.01）,改善心功能。表明,ALCAT1在有氧运动改善心梗心脏心功能中发挥重要作用。（7）AICAR或rhFGF21干预均显著降低H2O2诱导的H9C2细胞TUNEL阳性颗粒数目（p<0.0 1）、Bax/Bcl-2比值和Casepase3、CHOP、GRP78等凋亡蛋白表达（p<0.01,p<0.05）,降低 pIRE1α/IRE1α 和 pJNK/JNK 比值（p<0.01）;FGFR1受体抑制剂PD166866干预显著增加H9C2细胞TUNEL 阳性颗粒数目（p<0.01）、Bax/Bcl-2 比值和 Casepase3、CHOP、GRP78 等 ERs 及凋亡蛋白表达（p<0.01）,升高pIRE1α/IRE1α和pJNK/JNK比值（p<0.01）。表明,模拟运动效应或rhFGF21均显著抑制H2O2诱导的ERs、IRE1α-JNK信号通路和H9C2细胞凋亡,且FGF21保护作用可被FGFR1受体抑制剂PD166866所抑制。（8）AICAR或rhFGF21干预显著提高H202诱导的H9C2细胞T-SOD活性（p<0.01）,降低 ROS、MDA 水平和 ALCAT1、PINK1、P62 与 LC3 Ⅱ/Ⅰ 蛋白表达（p<0.01）。表明,模拟运动效应或rhFGF21干预均可显著降低心肌细胞氧化应激和ALCAT1表达,改善线粒体自噬受损并抑制心肌细胞凋亡。（9）心梗后肝脏 ALT、ALP、AST 水平显著升高（p<0.01,p<0.05）,FGF21表达代偿性升高（p<0.05）;有氧运动干预显著升高肝脏FGF21表达（p<0.0 1）,降低ALT、ALP和AST水平（p<0.01,p<0.05）。表明,有氧运动刺激心梗后肝脏FGF21表达显著改善心梗诱导的肝损伤。（10）心梗后肝脏ATF6、CHOP、GRP78和IRE1α蛋白表达升高（p<0.05,p<0.01）,TUNEL 阳性颗粒数量增加（p<0.01）;有氧运动干预显著降低肝脏TUNEL 阳性颗粒数量和ATF6、CHOP、GRP78及IRE1α蛋白表达（p<0.01,p<0.05）。表明,有氧运动显著抑制心梗诱导的肝脏ERs和肝细胞凋亡。（11）心梗后肝脏ALCAT1表达显著升高（p<0.01）,PINK1、Parkin和P62蛋白表达显著降低（p<0.05,p<0.01）,LC3 Ⅱ/Ⅰ比值显著升高（p<0.01）;有氧运动干预后显著降低ALCAT1表达和LC3 Ⅱ/Ⅰ比值（p<0.01,p<0.05）,升高PINK1、Parkin和P62蛋白表达（p<0.05,p<0.01）。表明,心梗后肝脏ALCAT1表达显著升高,线粒体自噬水平改变,有氧运动干预显著降低心梗后肝脏ALCAT1表达,改善肝脏线粒体自噬受损。研究结论:（1）有氧运动刺激心梗边缘区心肌FGF21和FGFR1表达,激活PI3K/Akt/SERCA2a通路、抑制ERs及其IRE1α/JNK凋亡信号通路;降低ALCAT1表达,减轻氧化应激,改善心肌线粒体自噬受损,抑制细胞凋亡,改善心功能。（2）外源性AICAR或rhFGF21干预均显著抑制H202诱导的H9C2细胞凋亡,抑制ERs和IRE1α/JNK凋亡信号通路;降低ALCAT1表达和氧化应激,改善线粒体自噬受损,且FGF21的保护作用被FGFR1受体抑制剂PD166866所抑制。（3）有氧运动显著刺激心梗后肝脏FGF21表达,降低ALCAT1表达,改善线粒体自噬受损,降低肝细胞ERs及细胞凋亡,改善心梗诱导的肝损伤。综上,有氧运动刺激心梗后心、肝FGF21和FGFR1表达,激活心肌PI3K/Akt/SERCA2a通路纠正钙调节异常,抑制心、肝ERs和心肌细胞IRE1α/JNK凋亡信号通路;降低心、肝ALCAT1表达,减轻氧化应激,改善线粒体自噬受损,抑制心肌细胞和肝细胞凋亡,改善心梗心功能和心梗诱导的肝损伤。