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水溶性差一直是难溶性药物口服制剂开发面临的一个挑战。药剂工作者往往尝试多种策略改善难溶性药物的溶解性以及制剂的溶出速率,然而这些制剂策略往往是基于试错试验和制剂经验。本文将药动学(pharmacokinetics,PK)预测模型应用到BCS Ⅱ类药物口服制剂的研究中。基于生理药动学模型,结合药物及其制剂学的性质,实现对制剂药动学行为的定量预测;基于建立的模型,确定影响吸收的关键性参数,为制剂研究提供指导;建立种属外推模型,实现从临床前PK数据到人体PK预测的转化;基于建立的体内外相关性指导制剂的研发。具体内容如下:1、基于生理药动学模型,以兰索拉唑为模型药物,结合药物的理化参数和PK参数,对其肠溶制剂的口服吸收进行预测,结果表明Cmax和AUC的预测偏差均小于10%,模型预测准确性较好;利用建立的模型,进行参数敏感性分析,考察剂量、溶解度和粒径等参数对兰索拉唑肠溶片口服吸收的影响。结果表明当给药剂量小于30 mg时,药物能够吸收完全;当给药剂量高于40 mg时,吸收不完全(Fa<85%),并且Fa值随给药剂量增加而明显下降;当溶解度低于0.04 mg/ml,吸收不完全;当粒径小于25 μm时,可实现完全吸收;当粒径大于25μm时,粒径对吸收速率有着显著影响。2、以拉西地平为模型药物,建立拉西地平在大鼠和比格犬的生理药动学模型,预测拉西地平静脉及口服给药后大鼠与狗的PK曲线。结果表明拉西地平静脉给药后,预测的大鼠及狗的PK曲线与实测PK较为一致,证明所建立的大鼠与狗体内处置模型的可靠性;拉西地平口服混悬剂后,大鼠和狗的预测PK曲线与实测曲线均较为一致,证明建立的模型同样能够很好地模拟药物的体内吸收过程。在所建立的药动学模型的基础上,结合三种拉西地平片在生理相关性溶出介质中的溶出曲线,预测三种制剂在比格犬的PK行为,结果表明,生理药动学模型偶联生理相关性溶出能较好地预测三种制剂的比格犬PK曲线。基于成功建立的比格犬药动学模型,进行种属外推至人体,预测三种制剂的人体PK曲线,将预测曲线与文献报道的人体PK曲线进行比较。结果表明,所建立的模型能够很好地预测制剂在人体的药动学行为。3、生理介质的制备繁琐以及较高的成本限制了其应用,本章尝试以常用的简单表面活性剂来代替模拟人体空腹小肠液(fasted state simulated intestinal fluid,FaSSIF)。首先以拉西地平为模型药物,通过比较拉西地平原料药及制剂在不同浓度的Tween 80溶液、SDS溶液与FaSSIF中的溶解与溶出行为,确定选择Tween 80并且其浓度为0.07%来代替FaSSIF;以自制拉西地平微粉化片为内部验证,中性药物卡马西平、弱酸性药物格列美脲以及弱碱性药物卡维地洛等为外部验证,考察不同药物在FaSSIF和0.07%Tween 80溶液中溶出行为的相似性。实验结果表明几种制剂在两种介质中溶出行为一致。因此选择0.07%Tween 80来代替FaSSIF,该简单、低成本的介质将有利于口服固体制剂的制剂开发、体内外相关性研究以及质量控制。4、通过溶剂改变法研究拉西地平超饱和溶液的沉降趋势以及快速筛选其结晶抑制剂。拉西地平超饱和溶液在500 mL的FaSSIF和0.07%Tween 80溶液中4 h内不发生沉降,在纯水中立即沉降;拉西地平溶液在超饱和较低(<8)时不发生明显沉降;只有达到较高超饱和度时沉降趋势明显;结晶抑制剂的筛选结果为Soluplus>HPMC E5>PVP K30≈VA 64≈F68;选择Soluplus、HPMC E5和PVP K30三种结晶抑制效果不同的聚合物,采用溶剂挥发法制备固体分散体;以偏光显微镜、DSC、X-射线衍射、红外光谱等手段对制备的固体分散体进行表征,结果证明药物是以无定形存在,并且药物与载体之间形成氢键;制备的三种无定形固体分散体在0.07%Tween溶液中的溶出度与进口市售制剂乐息平█相当,并且三种聚合物对固体分散体在水中的溶出-结晶抑制效果与结晶抑制实验结果一致。对制备的固体分散体进行高温高湿条件下物理稳定性的初步考察,结果表明Soluplus制备的固体分散体10天内没有检测到明显的晶体析出,Soluplus与药物之间形成的氢键未被破坏;PVPK30固体分散体吸湿性最强,稳定性最差,高湿条件下药物与PVP K30之间的氢键被破坏,且有大量晶体析出;HPMC E5固体分散体的稳定性居于两者之间,高湿条件下药物与HPMC E5之间形成的氢键也被破坏,体系中有晶体析出。PVPK30的强吸湿性是体系稳定性差的主要原因,而药物与聚合物之间的作用力强弱则决定了 Soluplus和HPMC E5固体分散体体系的稳定性。5、应用UPLC-MS/MS方法考察拉西地平固体分散体在6只beagle犬的体内药动学,结果表明,与乐息平█相比,HPMC E5固体分散体和Soluplus固体分散体的相对生物利用度分别为112.2%±57.8%和110.6%±51.6%,生物等效性分析结果表明两种固体分散体与参比制剂不具备生物等效性,可能与实验动物样本量较少并且个体差异大有关。基于此进行了 24个样本的群体药动学模拟以及虚拟生物等效性分析,受试制剂的Cmax和AUC均值的90%置信区间均能落在要求范围内,满足生物等效性的标准。该结果证明由于实验所用6只狗的个体差异较大,导致制剂不等效,在大样本情况下,制剂能够生物等效。