目的:局灶性脑缺血(以下简称脑缺血)以其具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点,严重危害人类健康。为此,我们试图从脑缺血后的病理机制出发,寻找脑缺血的新治疗靶点。方法:查阅大量有关小胶质细胞和脑缺血的SCI文献,进行归纳总结。结果:我们之前的研究已经表明炎症作为最主要的损伤因素,可与其它各种机制相互作用,共同造成神经损伤;利用药物、抑制剂等多种手段对脑缺血模型进行干预,若控制炎症,缺血后损伤会减轻;反之,放大炎症反应,缺血后损伤则加重。大量的文献表明,引起炎症反应的炎症介质(IL-1β、TNF-α、IL-6等)主要来自小胶质细胞。然而,小胶质细胞的作用并不仅限于炎症反应,作为中枢神经系统(CNS)特有的免疫细胞,其在CNS的发育、稳态、应激等过程中都发挥了重要作用。小胶质细胞来源于卵黄囊中胚层。位于中胚层的CD45-c-kit+小胶质细胞前体细胞随着原始血流到达原始脑组织的神经上皮,转化为CD45+c-kit-CX3CR1+小胶质细胞,然后通过分泌金属蛋白酶逐渐突破神经上皮,进入并定居在脑组织,随着Runx基因的下调,小胶质细胞从阿米巴状逐渐发育为功能成熟的分支状。小胶质细胞的发育过程受到多种因子的调控,如CSF1R、PU.1、Runx、IRF-8、mi R-124等。有关小胶质细胞的更新来源问题一直颇受争议,研究者们曾经一度认为其更新源于循环内单核细胞。最近的许多研究已经证实,无论在生理情况还是在病理条件下,小胶质细胞的更新或增殖均来源于自身的有丝分裂,而不是循环中的单核细胞。提示小胶质细胞与其它组织固有巨噬细胞不同,它们相对独立,不与血液中的巨噬细胞交换,也难以被其它巨噬细胞替代。正常情况下,小胶质细胞表面表达多种物质的受体,并伸出分支突起监测周围一定区域内的改变。它们与神经元、星形胶质细胞等其它神经细胞接触联系以监测其健康状态;与神经元突触结构进行短暂动态接触,以监测其功能状态。此外,小胶质细胞分泌的各种营养因子对神经元的生存和功能也有重要作用。在神经发育的过程中,小胶质细胞可以分泌多种神经营养因子,参与神经元的生成,促进突触结构的成熟,以利于形成生物电路。小胶质细胞能促使和辅助那些不成熟的缺陷神经元进行程序性凋亡,并吞噬凋亡后的细胞碎片。这种非炎症吞噬过程受髓系细胞触发受体2(TREM2)通路调节。小胶质细胞除了可以吞噬凋亡神经细胞外,还能吞噬那些无用的甚至是影响正常生物电路形成的多余突触结构,称之为“突触修剪”,可能受趋化因子(CSF1)通路以及补体通路的调节,在CNS发育中至关重要。几乎所有的CNS病理状态都能引起小胶质细胞的激活。当外周环境变化,小胶质细胞接受一个“开”信号(如细菌内毒素、病毒DNA或RNA、肿瘤成分、凋亡细胞信号、粗无折叠蛋白等)或失去一“关”信号(CD200、CX3CL1等)时就能被激活。激活的小胶质细胞在形态学上表现为:分支突起缩短变粗,胞体膨胀增大,直至变为阿米巴状,其表面标志与外形都接近于巨噬细胞。它们在趋化因子和ATP的作用下向缺血区迁移,发挥吞噬作用,清除细胞碎片。小胶质细胞在激活后可以分化为不同的亚型,表现出不同的表面标志和生物作用。类似于巨噬细胞,激活的小胶质细胞也能分为M1、M2两种亚型。M1型即经典激活型小胶质细胞,主要标志为CD11b(MAC-1)、MCHⅡ、i NOS、IL-1β、TNF-α,能通过激活NFk B,产生大量的炎症因子以启动炎症级联反应,与其它病理机制(如氧化应激、细胞凋亡、血脑屏障破坏等)一起造成组织继发性损伤,具有明显的神经毒性作用。M2型即选择性激活型小胶质细胞,主要标志为CD206、Arg-1等,相较于M1型,M2型则表现出神经保护作用。它们通过分泌IL-10抑制炎症反应,分泌多种营养因子(BDNF、TGF-β、IGF-1等)促进CNS修复。结论:防止M2型向M1型转化,增加M2型比例和数量可能会成为脑缺血新的治疗靶点。