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阿司匹林丁香酚酯（AEE）是中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所自主研发的一种新型非甾体抗炎药物。AEE物降低了前体药物阿司匹林对胃肠道的刺激性,同时增强了前体药物挥发油丁香酚的稳定性。已有的药学、药效学、毒理学等研究表明,AEE具有良好的成药性。AEE作为一种新的合成药物,研究其体内代谢处置过程,为全面评价AEE的药理学性质提供依据,并为临床合理用药提供参考。1.通过有机合成获得丁香酚的4种代谢产物:丁香酚磺酸钠;丁香酚-β-D-葡萄糖醛酸;3-（4-羟基-3-甲氧苯基）-丙烯基-1,2-环氧乙烷;3-（4-羟基-3-甲氧苯基）-丙烷-1,2-二醇。以丁香酚为原料,吡啶作为溶剂和催化剂,与氯磺酸反应后成盐得到丁香酚磺酸钠。丁香酚-β-D-葡萄糖醛酸的合成同样以丁香酚为原料与2,3,4-O-三乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯在干燥二氯甲烷溶液中通过三氟化硼乙醚催化反应,在丙酮水溶液中经过氢氧化钠水解脱乙酰基得到目标化合物。丁香酚的两种Ⅰ相代谢产物分别通过丁香酚的过氧化以及水解反应制得。目标产物结构均经NMR和MS确证,合成的丁香酚4种代谢产物可作为阿司匹林丁香酚酯体内代谢产物定量研究的对照品。2.AEE及其主要活性代谢产物在大鼠体内代谢动力学的研究。选取32只SPF级SD大鼠分为3组,每组雌雄各半,颈静脉插管后分别以20 mg/kg、50 mg/kg、125 mg/kg的剂量灌胃给药AEE。采用LC-MS/MS法检测大鼠血浆中AEE及其主要活性代谢物ASA、SA和EUG的浓度,计算药动学参数。结果表明:AEE和代谢物阿司匹林在血浆中均无法检出;代谢物丁香酚在血浆中浓度较低,中低剂量给药后体内血药浓度未达到定量限;代谢物水杨酸血药浓度均符合一室模型。SA的药代动力学参数AUC和Cmax与给药剂量之间存在线性相关;半衰期和Tmax随给药剂量的变化无明显差异。该检测方法快捷、准确、灵敏度高,适用于大鼠血浆中AEE及其代谢物的血药浓度测定,为今后AEE在体内处置研究和给临床合理用药提供参考。3.AEE在大鼠体内的代谢质量平衡研究。选定7只SPF级SD大鼠,每只按50 mg/kg剂量灌胃给药AEE,并在给药后分别于06 h、612 h、1224 h、2436 h、3648 h分段收集大鼠尿液。尿样处理后经LC-MS/MS分析,测定13种主要代谢物的浓度并分析每种代谢物所占比例。结果显示,AEE口服给药后SD大鼠尿液中以阿司匹林为母核结构的代谢物平均回收率为72.26%。检测到的代谢物中SA排泄量所占比例最大,达到42%。SA的Ⅱ相代谢物SUA、SAG和SAAG所占比例达到51%,Ⅰ相代谢物GA排泄量仅为7%。其中SA的Ⅱ相代谢物中主要以SA和甘氨酸的结合物SUA为主,达到32%。以丁香酚为母核结构的代谢物平均回收率为87.27%,主要以Ⅱ相代谢物E-S和E-G为主。丁香酚与硫酸盐结合的Ⅱ相代谢物E-S的排泄量最大,达到总排泄量的55%。其次是丁香酚与葡萄糖醛酸结合的Ⅱ相代谢物E-G,排泄量达到总排泄量的41%。丁香酚的Ⅰ相代谢物种类较多,但所占比例较小。在参考相关文献以及预实验所得结果的基础上,本实验选定了5种丁香酚的Ⅰ相代谢物进行测定,最终只有两种代谢物达到测定要求,且所占比例较小。