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2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病群体在糖尿病病例中占比约为90%,特点主要表现为机体葡萄糖代谢障碍.在 2017 年全世界大约有 4.25 亿人患有糖尿病,中国的总体患病率也已在2013年达到10.9%.由于糖尿病可以导致全身多个器官的损害,因而是一种不容忽视的疾病.研究表明,T2DM可以加速患者认知功能下降的速率,累及运动功能、执行功能、信息处理和记忆功能等认知领域,患者进展为痴呆的风险增加6~7%.存在认知损害特别是痴呆的T2DM患者生活质量明显下降,也将给家庭和社会带来巨大负担.在充分理解 T2DM 相关认知损害机制的基础之上,或许可以采取有效的早期干预措施.由于功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的基础在于神经活动时葡萄糖代谢消耗氧而引发的血氧水平依赖(blood oxygenationlevel dependent,BOLD)效应,而T2DM患者存在葡萄糖代谢障碍的病理特点,因此fMRI在检测T2DM患者异常脑功能活动方面具有天然的优势. 作为一个高能量消耗的器官,大脑在发育过程中会不断修饰短程和长程连接的比例,表现为短程连接数量不断减少,长程连接数量逐渐增多,节点在网络中的地位也会随之改变,使脑网络在较低能量消耗与较高信息传递效率之间取得平衡.而在T2DM患者中葡萄糖代谢发生障碍,大脑能量供应不足可能会对脑网络带来压力,脑网络的架构通过重组以适应这种能量供应不足的条件,患者可能发生相应的认知水平改变.在上述理论基础上,本课题利用静息态fMRI对T2DM患者大脑异常连接进行检测,利用神经心理学测试评估认知功能水平,分析T2DM患者大脑异常连接的特点,及其与认知损害之间的关系. 材料与方法: 本课题包含如下三个部分. 1.第一部分研究纳入年龄、性别、受教育程度互相匹配的正常对照(healthy control, HC)受试者和T2DM患者各32名,采集所有受试者的人口学、血生化等数据,采用神经心理学量表评估认知功能,通过3.0T磁共振扫描仪采集头部三维高分辨率结构像和静息态功能像数据.采用图论网络分析工具包(Graph Theoretical Network Analysis Toolbox,GRETNA)V1.2.1软件对磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)数据进行预处理并计算功能连接密度(functional connectivity density,FCD),并按功能连接的长度(以 75mm为界)分为长程 FCD和短程FCD;然后采用脑影像数据处理和分析(Data Processing & Analysis for Brain Imaging,DPABI)V2.3软件对FCD图行组内单样本和组间独立样本 t 检验(高斯随机场理论进行校正,P<0.05),定位患者FCD异常的脑区;以这些脑区为种子点,计算它们与全脑的功能连接;提取患者异常FCD值和异常功能连接值,与血生化数据和神经心理学量表评分行相关分析. 2. 第二部分研究T2DM组和HC组分别纳入25名受试者,数据采集同第一部分.采用静息态功能磁共振成像数据处理助手(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI , DPARSF ) V2.3 软件对 MRI 数据进行预处理并计算局部一致性( regional homogeneity,ReHo),以ReHo异常的脑区为种子点,计算这些脑区与全脑每个体素的功能连接(functional connectivity,FC).对ReHo和FC图行组内单样本和组间独立样本t检验(AlphaSim校正,P<0.05);提取T2DM患者异常ReHo值和FC值,与血生化数据和神经心理学量表评分行相关分析. 3. 第三部分研究T2DM组和HC组分别纳入47名受试者,数据采集同第一部分.采用DPABIV2.1软件对MRI数据进行预处理并计算度中心度(degree centrality,DC)值,以T2DM患者存在异常DC的中心节点脑区为感兴趣区,采用静息态功能磁共振成像数据分析工具包(Resting-State fMRIData Analysis Toolkit,REST)V1.8软件计算任意两个感兴趣之间的 FC 及信号路径系数.对 DC、FC、信号路径系数行组内单样本和组间独立样本t检验,结果采用Bonferroni校正进行多重比较校正.提取T2DM患者异常脑区的 DC 值及连接异常脑区之间的 FC 值和信号路径系数,与血生化数据和神经心理学量表评分行相关分析. 由于这三部分研究处于课题进展的不同阶段,因此纳入受试者人数存在差异,各部分纳入受试者有所重复. 结果: 1. T2DM在神经心理学测试中的得分显著低于HC组(P<0.05).相较于HC组, T2DM患者左侧距状皮层和左侧舌回的长程FCD减低,右侧角回和左侧额上回的短程FCD增高(P<0.05,高斯随机场理论校正).T2DM患者左侧额上回内侧FCD z值与连线测试B耗时呈负相关(ρ=-0.422,P=0.018);右侧角回FCDz值与听觉词语学习测试长时延迟记忆得分呈负相关(ρ=-0.356,P=0.049),与数字广度测试顺背得分呈陆军军医大学博士学位论文负相关(ρ=-0.373,P=0.039). 2. T2DM患者双侧扣带回前部的ReHo值显著升高,而右侧梭状回、中央前回及额上回内侧眶部的ReHo值显著降低;FC分析发现T2DM患者额叶与顶叶之间存在连接异常(P<0.05,AlphaSim校正).相对HC组而言,FC的改变模式主要表现为减弱,以及HC组的正连接在T2DM患者中变为负连接,或HC组的负连接在T2DM患者中变为正连接.T2DM患者的数字广度测试成绩与右侧中央前回的 ReHo值呈显著正相关(ρ=0.527,P=0.014),与右侧梭状回和颞中回之间的FC呈显著负相关(ρ=-0.437, P=0.048). 3. T2DM患者左侧扣带回前部DC值显著增高,双侧枕叶皮层外侧和右侧中央前回的 DC 值显著减低.T2DM 患者左侧枕叶皮层外侧与右侧枕叶皮层外侧之间的 FC显著低于HC组(P<0.05/6,Bonferroni校正).在HC组中左侧扣带回前部到左侧枕叶皮层外侧为正性因果效应,到右侧枕叶皮层外侧为负性因果效应;在T2DM组中情况与之相反,左侧扣带回前部到左侧枕叶皮层外侧为负性因果效应,到右侧枕叶皮层外侧为正性因果效应.T2DM患者左侧扣带回前部到左侧枕叶皮层外侧的信号路径系数与空腹C肽水平呈显著负相关(ρ=-0.386,P=0.007),同时T2DM患者数字广度测试顺背测试得分与糖化血红蛋白水平呈显著负相关(HbA1c[%],ρ=-0.301,P=0.040). 结论: 1. T2DM患者存在长程和短程FCD格局的改变,这可能与患者大脑通过网络重组以适应能量供应不足有关,并以牺牲长程 FCD 的整合能力为代价,导致 T2DM 患者认知功能水平下降. 2. T2DM患者存在局部和远距离功能活动同步性的异常,这与大脑发育过程中会建立不同比例短程和长程连接的规律相符.并且与HC组相比,在T2DM组中所见的正性FC和负性FC的转换模式,提示患者可能存在与阿尔茨海默病相似的神经影像学机制. 3. 在T2DM患者中发生改变的中心节点与视觉信息获取及目标导向行为相关,同时这些中心节点之间的连接发生异常,提示T2DM患者可能存在视觉皮层与运动皮层之间信息传播受阻,及扣带回前部对视觉信息获取的调控作用紊乱.另外,第二和第三部分的研究结果均显示血糖相关指标与异常的脑功能活动、认知功能水平关系密切,血糖控制良好的T2DM患者或许能保留更多的正常认知功能. 本课题从脑连接角度探讨了T2DM患者认知损害的潜在神经影像学机制,其中部分指标的改变有望为疾病的诊断和监测提供影像学标记.