使用分步变化的alchemical自由能模拟的效率可以通过迭代地调节每个系综的重要性并进行重要性抽样来提高。本工作从前人提出的两态模拟时间最优分布的基于BAR的算法出发,拓展到多态空间,提出多态最优时间分配方法OBAR（Optimum BAR,最优BAR）方法。该方法考虑每个态的抽样效率,比传统等时方案更快,给出更小的总体不确定度/方差。OBAR算法使用总方差的时间导数（time derivative of total variance,TDV）作为判断模拟效率的标准,该物理量与方差线性相关。因为TDV被用于判断每个态的抽样效率,所以还可以用于判断每个态的重要性。经测试TDV比重叠矩阵（overlap matrix）对重要性排序更加敏感。本工作使用几个小分子的溶剂化自由能的计算和蛋白-配体结合自由能的计算来说明OBAR的效率。随后,跟随之前工作中提出的平衡态最优比率OBAR方法,本工作将其拓展到非平衡态模拟,给出OCE（Optimum Crooks’Equation）方法。与平衡态不同的是,非平衡拉伸的时间也计入模拟时间里,且模拟方案要求微扰只在相邻态之间进行。在非平衡功模拟的分阶段变化中,OCE方法动态调节每个非平衡转化的重要性,给出比等时方案和等功数方案更高的效率。根据方差的1/n的依赖性,发现最优比率方案一般比等时方案快1倍。方差的时间导数TDV在OCE中可以给出非平衡转化的重要性排序。由于TDV中加入了模拟时间的校正,TDV给出的重要性排序与标准差SD给出的重要性排序完全不同,TDV给出的才是正确的重要性排序。OCE的效率还是通过几个小分子的溶剂化自由能的计算进行说明。与平衡态不同的是,由于非平衡转化与转化时间长短、每个小段的长度相关,这里测试了一系列不同的分段方案和不同的微扰间隔时间。这样一种重要性采样在非平衡模拟中是前所未有的。之前给出了在alchemical自由能模拟中的最优比率的方法,现在考虑分子的构象空间。本工作把OCE方案进一步延展到拉伸动力学（Steered MD,SMD）的模拟中,通过最优地减小构象空间自由能曲线的方差/统计误差,给出一个新的迭代拉伸动力学方案（adaptive SMD,ASMD）。与alchemical情况一样的是,构象空间中OCE给出比等时方案更小的方差,而且这个方法在计算自由能曲线上比基于初始构象选择的ASMD更快,而后者已经是传统SMD中最快的方法了。与方差线性相关的TDV给出构象空间中每个小段变化的重要性排序,仍然比SD排序更正确。由理论推导证明,OCE方法与反应坐标的周期性相关,而基于初始构象选择的ASMD不是。因此,本工作使用一个周期性的二面角体系,两个非周期性的距离体系来说明构象空间OCE的效率。最后,基于之前发展的在alchemical和构象空间的非平衡采样方法,将二者联合使用,提出了一种多维非平衡增强采样方法,并将其应用在间接获得量子化学哈密顿量描述下多尺度模型的自由能面上。测试体系为一个二面角翻转的体系。首先,在半经验哈密顿量下得到二面角翻转的自由能曲线。随后,在二面角自由能面上加一个半经验到从头算量子化学哈密顿量描述的修正项,从而得到在从头算量子化学描述下的二面角翻转自由能面。由于是基于非平衡拉伸,该多维增强采样方法只要拉伸的足够慢,就可以得到收敛无偏的结果。在每个非平衡拉伸中都使用双向拉伸和双向微扰,以达到最高的统计效率和收敛速度。由于未使用模型分布近似,该方法的普适性很好。该多维非平衡增强采样方法给出的间接得到的自由能面与直接在量子化学哈密顿量下的模拟结果相差无几,故没有精度损失。而且,基于自相关分析的效率计算表明该多维非平衡方法比直接的量子化学哈密顿量下的非平衡模拟快至少一个数量级,在等时方案的计算下加速比大约为二十倍。综上,本工作集中发展了一系列自由能模拟中的非等时方案。其中,GOBAR方案给出了在alchemical自由能模拟中模拟时间的最优分配方案,GOCE方案给出了在alchemical空间和构象空间中非平衡自由能模拟中模拟时间的最优分配方案。由在alchemical和构象空间发展的非平衡方案出发,进一步得到了多维非平衡增强采样方法,提供了一个可以快速获得量子化学哈密顿量描述下的自由能面的方案。