丙型肝炎NS3蛋白酶抑制剂AR00312025的工艺优化及试生产

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丙型肝炎是常见的危害人类健康的有显著传染性的疾病,在我国目前有0.43%的流行率,尚无对症的特效治疗药物,一般以抗病毒药治疗或联合使用干扰素,这难以达到理想的治疗目标,而且存在较大的副作用。因此具有良好药效和较低毒副作用的药物的开发是迫切需求,同时也有广阔的市场前景。当前报道的治疗途径和治疗用抑制剂有多种,对应的药物设计研究也多有报道。其中,NS3抑制剂的使用在丙型肝炎的治疗中是一种有效的治疗方法,本文的主旨是对一种NS3抑制剂AR00312025的合成方法进行摸索并完成工艺优化,实现符合GMP要求的生产。整个工艺过程涉及九步反应操作,两步脱BOC,三步羧酸与胺的缩合反应和一步类酰胺缩合,一步关键的大环构建反应以及常规的水解酸化,最后成盐以满足药物生产的要求。为有效进行GMP车间生产,通过文献报道的方法路线的考察,适当调整改变条件以满足生产实际;对各步反应的参数也进行了优化,控制反应操作条件,完美得到每一步产品都有足够纯度以用于下一步;考察了各步操作所使用的生产设备,使之适应生产要求。在整个九步的单元操作后,总收率达到35%以上,产品纯度超过97%。
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