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髓样细胞触发性受体-2(Triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)在大脑内主要表达于小胶质细胞表面。TREM2的突变能够增加阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)和其他神经退行性疾病的患病风险。最近研究报道TREM2缺失的AD模型鼠中淀粉样斑块周围的小胶质细胞显著减少,但其潜在机制仍待阐明。在本研究中,我们首先对野生型(Wildtype,WT)小鼠和Trem2基因敲除(Trem2-/-,knockout,KO)小鼠进行脑部机械损伤,通过免疫组化和免疫荧光技术证实了 TREM2缺失的小胶质细胞向脑损伤部位募集功能受损。进一步在原代小胶质细胞中,电转小干扰RNA(siRNA)将Trem2的水平敲低,采用Transwell实验证实了Trem 敲低后小胶质细胞的迁移能力显著减弱。随后的机制分析中我们发现,TREM2缺失时与细胞迁移密切相关的粘着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)的磷酸化及其下游的小G蛋白Rac1/Cdc42的活化水平显著下调。进而用淀粉样蛋白Aβ42寡聚体(Oligomeric Aβ42,oAβ42)处理原代小胶质细胞,发现WT细胞在oAβ42作用下FAK的磷酸化水平和其下游的Rac1/Cdc42的活化增加,细胞骨架蛋白重构,而Trem2-/-细胞无明显变化。R47H突变是AD发病相关的最常见TREM2突变体,我们进一步在构建的TREM2 R47H突变小鼠中发现与TREM2敲除小鼠类似的现象,即募集到注射的Aβ附近的小胶质细胞相对WT小鼠显著减少,提示R47H突变影响小胶质细胞向Aβ迁移,是一种功能丧失型突变。最后,我们用Rac1/Cdc42的特异性激活剂CN04在体外和体内实验中均显著恢复了 TREM2缺失或突变的小胶质细胞的迁移能力。本研究首次证明TREM2通过调节下游FAK/Rac1/Cdc42信号通路来促进小胶质细胞的迁移,并揭示了 TREM2与AD发病密切相关的突变体R47H显著减弱其迁移能力,为AD的预防和治疗提供了新的潜在靶点。