X-连锁肾上腺脑白质营养不良发病机理及药物治疗的研究 X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是过氧化物酶体病中最常见的一种，属于遗传代谢病。X-ALD患者细胞内饱和的极长链脂肪酸β氧化过程受阻，造成体内的极长链脂肪酸堆积，累及多种组织及器官。依据临床表现可将X-ALD划分为三类：CCER、AMN和Addison氏病。X-ALD基因位于Xq28，它编码的蛋白ALDP是一种跨膜半转运蛋白，属于ATP结合盒(ABC)超家族。ALDP在极长链脂肪酸β氧化过程中的功能尚不清楚。X-ALD的发病机制是一个研究焦点。由于相同的X-ALD突变能够引发不同的表现型，人们推测存在多种生理因素和代谢途径导致不的生理异常。相关研究显示氧化应激经常参与神经系统疾患的发病过程，在脱髓鞘类疾病中尤其活跃，提示了氧化应激在X-ALD的病程中有可能起了一定的作用。本研究通过免疫组化、免疫荧光、定量PCR三方面的实验观察了X-ALD与正常个体之间MnSOD表达的差异。通过免疫组化的结果可以看出，X-ALD小鼠脑组织中MnSOD蛋白的含量高于野生型小鼠；免疫荧光显示X-ALD患者成纤维细胞中的MnSOD蛋白含量高于健康人；从定量PCR的结果可以看出CCER患者(较严重的一种X-ALD)成纤维细胞中MnSOD mRNA量与健康人相比有显著升高，但AMN患者成纤维细胞中MnSOD mRNA量未见升高。MnSOD的表达增强是氧化应激升高的表现，表明氧自由基在X-ALD个体内增多了。本研究首次观察到了X-ALD个体细胞中MnSOD含量升高，氧化应激增强，这可能是造成X-ALD患者神经系统退行性改变的原因之一。 本研究对药物诱导基因疗法(pharmacological gene therapy)进行了探索，探讨了通过药物处理刺激不同的靶基因过度表达，从而从多种途径促进X-ALD细胞中极长链脂肪酸的代谢或改善细胞内环境的可能性。本研究用3种药物(4PBA、3PBA、TSA)对5个基因(MnSOD、ALDR、PPARα、PPARγ、Pexllα)进行了诱导，分别观察了这些基因在人和小鼠成纤维细胞中给药前后表达的变化，并观察了过氧化物酶体数