研究背景乳腺癌是威胁全球女性最主要的恶性肿瘤之一。在我国,乳腺癌发病率逐年攀升,并成为女性癌症患者死亡的首位原因。手术治疗是乳腺癌综合治疗最重要的部分,控制术后急性疼痛可加速乳腺癌术后近期和远期的康复。术后急性疼痛控制不佳增加患者术后心脑血管不良事件、抑制胃肠功能的恢复、延缓患者术后运动功能恢复、降低患者满意度、且增加患者远期术后慢性疼痛的风险。随着疼痛产生机制研究的愈加深入,处理术后急性疼痛的药物和方法亦越来越多,但这并没有极大改善术后疼痛的现状,术后疼痛依然是世界范围的问题。疼痛是一种主观感受,影响因素众多。近20年来,睡眠对疼痛的影响引起普遍关注。最初大量研究证实睡眠与慢性疼痛相互作用,相互影响,而当前越来越多的研究认为在睡眠与疼痛的相互关系中,睡眠为最主要的启动因素。睡眠障碍可加重已有的慢性疼痛,甚至诱发新的慢性疼痛,如慢性头痛和慢性肌骨痛。健康人体试验证实,睡眠剥夺可引起痛阈降低,疼痛敏感性增加。睡眠和疼痛均有复杂的产生过程和精细的调节机制,诸多系统共同参与了睡眠对疼痛的调节。目前睡眠对疼痛影响的确切机制并不清楚,但现有研究表明炎性系统在其发生发展过程中的作用不可忽视。既往睡眠对慢性疼痛影响的研究较多,而关于睡眠对术后急性疼痛的影响尚缺乏研究证据。研究显示,癌症患者睡眠障碍发生率约为普通人群的2倍,以乳腺癌患者的睡眠障碍发生率最高,主要与癌细胞引起机体的改变有关。据报道30%～75%的乳腺癌患者在手术治疗前已存在各种各样的睡眠问题,如睡眠效率低,入睡困难及梦魇,而在合并乳腺疼痛的患者中,这一比率可达88%。那么,乳腺癌患者术前睡眠状态是否影响其术后急性疼痛程度和术后镇痛药的需要量,以及炎性因子在其中的作用如何,目前未见相关报道。1978年Wood首次报道了乳腺切除术后慢性疼痛,表现为在乳腺切除术后,手术侧胸壁、腋窝、上臂以及肩部的一种麻木、烧灼、和刺痛感。1984年Granek提出了乳腺切除术后疼痛综合征(Post-mastectomy Pain Syndrome,PMPS)的概念,即乳腺切除术后由于肋间臂神经在术中损伤所导致的一种具有神经病理性疼痛特点,且持续3个月以上的疼痛和感觉异常。PMPS常使患者产生焦虑抑郁等不良情绪、影响患者日常生活和社会交往、增加政府的医疗支出和乳腺癌患者的整体健康水平。据国外流行病学统计PMPS的发生率约为25%～68%,常用的治疗药物包括非甾体类抗炎药、阿片类镇痛药、抗抑郁及抗癫痫药,但以上药物均不能达到满意的预防和治疗效果。众所周知,明确疾病的影响因素对预防和治疗疾病有重要作用。目前PMPS影响因素的诸多相关研究尚未得到统一结论,除腋窝淋巴清扫是PMPS确切独立的危险因素外,其余影响因素如年龄、BMI(body mass index)和术后放化疗等在不同的文献报道中仍存在争议。因此,探讨影响PMPS的可控因素仍然是目前亟待解决的问题,而有关睡眠对PMPS的影响国内外未见相关报道。本研究旨在探讨睡眠对乳腺癌术后急、慢性疼痛的影响,为乳腺癌术后急、慢性疼痛的预防和治疗提供新的思路和策略。研究分为两部分,第一部分采用前瞻性队列研究的方法,探讨乳腺癌患者术前睡眠质量对术后急性疼痛的影响及相关炎症机制,研究内容为采用匹兹堡睡眠质量指数量表对乳腺癌患者术前睡眠质量评分,观察不同术前睡眠质量度术后急性疼痛评分和镇痛药需要量的影响及相关血清炎性因子水平的变化;第二部分采用纵向研究的方法,探讨术前睡眠质量对乳腺癌患者术后睡眠质量评分,慢性疼痛发生率和健康水平的影响。研究内容为对第一部分患者进行为期1年的追踪随访,比较术前不同睡眠质量的乳腺癌患者术后1年不同时点的睡眠质量评分、PMPS发生率及术后1年的疼痛评分和健康水平。第一部分术前睡眠质量对乳腺癌患者术后急性疼痛和血清炎性因子水平的影响目的探讨术前睡眠质量对行择期乳腺癌改良根治的患者术后48h急性疼痛评分、镇痛药物用量的影响及相关清炎性因子水平的变化。方法选取2017年4月～2018年6月期间在聊城市人民医院行择期单侧乳腺癌改良根治术的女性患者。术前利用匹兹堡睡眠质量指数(The Pittsburgh Sleep Quality Index questionnaire,PSQI)量表对纳入患者的睡眠进行评分。根据PSQI评分进行分组,PSQI<5为睡眠正常组,PSQI>5为睡眠不良组。所有受试者均采用气管插管全身麻醉的方法并由同一组外科医生行乳腺癌改良根治术。在术后即刻、2h、6h、12h、24h及48h进行疼痛评分并记录镇痛药物的需要量。在患者入室后、手术结束及术后24h抽取患者空腹静脉血,利用酶联免疫吸附法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的血清浓度。结果108名接受乳腺癌改良根治术的患者纳入试验,根据术前PSQI评分,睡眠不良组55名(51%),睡眠正常组53名(49%),两组术后均有三名患者拒绝随访。睡眠不良组患者的NRS疼痛评分在术后2h[2(2,2.75)vs.1.5(1,2)]、6h[3(2,5)vs.2(2,3)]、12h[4.5(3.25,6.0)vs.3(3,4)]、24h[4.0(3.25,6.0)vs.3(3,4)]及48h[2.0(2,3.0)vs.3(2,4)]均高于睡眠正常组(P<0.05);术后48h重度疼痛发生率亦高于睡眠正常组(26.9%vs.8%,P<0.05)。睡眠评分预测重度疼痛的ROC曲线表明睡眠评分预测术后重度疼痛的准确性较高,睡眠质量评分的cut-off值为9分,预测重度疼痛的灵敏度为83%,特异度为85%。在术后镇痛所需药物方面,虽然两组需要术后镇痛药的总比例没有差异(76%vs.85%,P>0.05),但睡眠不良组需要奈福泮一级补救镇痛(52%vs.22%,P<0.05)和吗啡二级补救镇痛(23%6%,P<0.05)的比例均高于睡眠正常组。睡眠不良组患者在术前 IL-6(20.4±4 vs.6.4±1.2)ng/L、TNF-α(9.2±3.2 vs.6.7±1.2)ng/L和IL-10(11.7±2.2 vs.5.6±1.3)ng/L的水平均高于睡眠正常组(P<0.05),两组患者的IL-6、TNF-α和IL-10的水平在手术结束和术后24h逐步升高,组间、组内比较均有差异(P<0.05)。IL-1β的水平在术前(11.4±1.7 vs.11.5±2.7)ng/L和手术结束(11.6±1.6 vs.11.7±2.7)ng/L两组相比均无差异(P>0.05);而术后24h睡眠不良组高于睡眠正常组(39±4.6 vs.21.5±3.7)ng/L(P<0.05)。与睡眠正常组比较,睡眠不良组术后PONV发生率(27%vs.8%,P<0.05)和术后发热发生率(21%vs.7%,P<0.05)均明显升高,住院时间(7.7±1.2 vs.8.7±1.3)天(P<0.05)亦明显延长。结论术前睡眠不良的乳腺癌患者术后急性疼痛敏感性增高、镇痛药物需要量增加、术后并发症发生率增高,其可能与睡眠不良引起血清炎性因子水平增高有关。第二部分,术前睡眠质量对乳腺癌患者术后睡眠及慢性疼痛综合征的影响目的探讨不同术前睡眠状态的乳腺癌患者术后1年内不同时点睡眠质量的变化、PMPS发生率、慢性疼痛评分及整体健康水平,为PMPS的预防和治疗提供新的思路和方法。方法对完成第一部分试验的两组乳腺癌患者进行为期1年的术后随访,利用PSQI评价两组患者术后第1个月、第3个月、第6个月以及第12个月的睡眠质量,统计术后3个月、6个月、12个月PMPS的发生率,并计算两组患者术后1年PMPS总体发生率。利用简版McGill疼痛量表和SF-36健康水平评价量表评价两组患者术后1年的疼痛评分和健康状况。结果组内比较:与术前比较,两组患者术后1个月PSQI评分均明显升高(睡眠正常组:8.11±2.08 vs.3.35±1.26;睡眠不良组:13.33±2.02 vs.8.21±2.68)(P<0.05);睡眠正常组术后第3个月的PSQI评分恢复到术前水平(3.65±1.67 vs.3.35±1.26,P>0.05),而睡眠不良组术后第3个月PSQI评分依然高于术前(10.36±2.21 vs.8.21±2.68,P<0.05),至术后第 6 个月降至术前水平(8.54±1.87 vs.8.21±2.68,P>0.05)。组间比较:与睡眠正常组相比,术前睡眠不良组在术后第1个月(13.33±2.02 vs.8.21±2.08)、第 3 个月(12.35±2.21 vs.3.65±1.67)、第 6 个月(10.04±1.87 vs.3.46±1.41)和第12个月(8.51±2.55 vs.3.21±1.50)的PSQI评分均明显升高(P<0.05)。两组患者在术后第3个月的PMPS发生率无差异(24%vs.21%,P>0.05);而睡眠不良组PMPS发生率在术后第6个月(49%vs.25%)、第12个月(33%vs.15%)及术后1年内PMPS总体发生率(65%vs.33%)均高于睡眠正常组(P<0.05),且疼痛分级指数[9(3.5,12.5)vs.5(2,8.5)]、VAS[2(1,4)vs.1.1(0,2)]、现有疼痛强度[1(0,2)vs.0(0,1)]等简版McGill疼痛评分亦高于睡眠正常组(P<0.05)。睡眠不良组的健康评分在生理功能(80.41±9.62 vs.87.40±7.64)、生理职能(60.71±19.09 vs.69.27±18.04)、情感职能(42.81±22.54 vs.71.48±16.85)、躯体疼痛(70.84±16.30 vs.81.75±11.11)、精力(56.22±12.81 vs.70.52±8.52)、一般健康(71.08±8.82 vs.79.71±9.22)、精神健康(72.33±6.05 vs.81.58±4.35)及社会功能(63.02±9.55 vs.74.74±7.94)等八个方面均低于睡眠正常组(P<0.05)。结论乳腺癌根治术后患者睡眠质量普遍下降,且术前睡眠不良的乳腺癌患者术后睡眠质量更差,PMPS发生率较高、疼痛评分较高、整体健康水平较差。