不同因素诱导的慢性阻塞性肺病大鼠脑结构和功能的多模态磁共振研究

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慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)脑结构和功能的异常在近些年受到了越来越多的研究关注。先前的神经影像学研究已经发现COPD伴随着白质完整性的损害和灰质的丢失,以及功能连接网络的异常。但是吸烟和非吸烟(如慢性肺部炎症)诱导的COPD病人脑部形态学和功能的异同,以及吸烟和感染因素的综合诱导是否加重了脑损害尚不清楚。致病因素和COPD病人脑部异常的特征性对应关系仍待进一步的探究。  本实验的目的是使用COPD的两个最主要风险因素吸烟和肺部炎症进行COPD大鼠模型的构建,探究在不同诱导条件下(吸烟和呼吸道炎症)的COPD对脑部灰质体积以及静息态脑细胞活性影响的异同,以及这两种因素共同诱导的COPD对脑部的损害是否存在协同作用。  我们用清洁级雄性SD大鼠进行COPD模型的建立,共90只,体重230-280g,随机分成4个小组,分别为不作任何处理的对照组,吸烟组,呼吸道注入细菌内毒素(LPS)组,既吸烟又滴入lps组。吸烟组每天三次每次给予7支香烟熏30分钟,连续进行香烟染毒,每个星期向LPS组和吸烟+LPS组给予气管内注入200ul lps(1 mg/ml)连续8次,之后lps组不作其他处理,吸烟+lps组继续进行香烟染毒。历时4个月,采用气管插管进行肺功能测定,并结合肺部的组织病理学改变以确定模型建立成功。随后对所有大鼠进行磁共振扫描,采集T2图像和静息态脑功能图像。利用T2图像进行灰质体积的分析,采用基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry;VBM)方法,在Matlab平台上使用参数统计图软件(SPM),首先对图像进行灰质,白质和脑脊液的分割,再利用快速微分同胚方法对所有鼠脑进行对齐校准以找到最优化的模板,然后所有原始图像通过这个模板配准到模板空间,进行组水平分析。局部神经元自发活动强弱的分析使用静息态脑功能图像,使用REST软件得到低频振幅(amplitude of low frequencyfluctuation;ALFF)值,统计后得到局部差异脑区。结果显示LPS组全脑灰质总体积相对于对照组显著减少,脑脊液显著增加。基于体素的形态学分析发现,4组大鼠的灰质体积在嗅球,中脑核,岛叶皮层,杏仁核,扣带皮层,脑桥核,隔伞核,齿状回,杏仁海马移行区等区域有显著差异。双样本t检验进行两两比较发现lps组相对于对照组在下丘脑,丘脑,杏仁核,梨状核,左侧岛叶,纹状体,隔伞核,扣带皮层,左侧颞叶皮层,黑质网状核,臂下核的灰质体积显著减少。吸烟组的灰质体积比对照组在双侧嗅球,杏仁核,扣带皮层,脑桥核,隔伞核,齿状回,杏仁海马移行区等脑区显著减少。吸烟+ LPS组比对照组灰质体积显著减少的脑区有嗅球,梨状核,下丘脑,杏仁核,隔伞核,侧隔核,纹状体,扣带皮层和前边缘皮层。吸烟组相对于LPS组,灰质体积较多的脑区有左侧岛叶,双侧运动皮层,左侧中脑核,背层黑质致密部和黑质网状核。LPS组和吸烟+LPS组相比,LPS组在中脑黑质区域显示更严重的灰质丢失。吸烟组和吸烟+lps混合组在灰质体积上没有显著差异。静息态脑功能图像分析发现:4组大鼠在双侧纹状体,苍白球,海马,脑桥核和丘脑有显著的差异。基于体素的事后t检验进行两两比较分析发现lps组在海马,右侧纹状体和苍白球脑区的ALFF值和对照组相比显著降低。吸烟组和对照组仅发现海马的ALFF降低。LPS组相对于吸烟组ALFF降低的脑区主要分布在海马和右侧纹状体。吸烟+LPS组相对于对照组ALFF主要在双侧纹状体,苍白球,海马和丘脑显著降低。吸烟+LPS组相对于吸烟组ALFF显著降低的脑区主要包括双侧纹状体,左侧苍白球和丘脑。吸烟+ LPS组相对于LPS组的ALFF显著降低的脑区有脑桥核,丘脑和左侧纹状体。  上述结果显示了:(1)吸烟+LPS对COPD脑部神经元自发活动的抑制有协同作用,但在脑部形态学上没有协同的损害作用。(2)COPD在黑质纹状体区域的异常可能是造成COPD患者广泛存在的抑郁症的神经病理学基础。但炎症和吸烟独立引起,以及共同引起的COPD在引发患者抑郁症的神经机制上可能不同。(3)尾状核体积的显著损害和自发活动的降低可能和COPD患者中广泛存在的视觉空间认知的障碍有关。本研究发现的结果提示了疾病风险因子和COPD脑部结构和功能异常的关系,尤其是为以后探究COPD患者伴随的抑郁症等精神障碍的神经机制提供了靶点,有利于针对不同风险因素引起的COPD患者进行合适的神经保护策略,从而提高患者的治疗积极性和自我管理能力。
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