肥胖及其代谢综合征病因复杂、流行广泛,严重威胁着全人类健康。肥胖表现为过度或异常的脂肪积累,而脂肪组织是脂质代谢能量平衡的重要器官,目前发现人体脂肪组织大体分为三类,一类是负责能量贮存的白色脂肪组织,一类是负责热量产生的棕色脂肪组织,还有一类是存在于白色脂肪组织中,具有棕色样脂肪细胞特征的米色脂肪组织。近年研究表明,增强棕色脂肪组织功能,促进白色脂肪组织棕色化即促进米色脂肪分化发育,能够增强机体能量代谢,改变能量摄入和消耗平衡,被认作是一种具有重大潜力的肥胖治疗思路。REGγ是11s蛋白酶体激活因子家族一员,参与非泛素化、非ATP依赖的蛋白质降解途径。REGγ-蛋白酶体在各个信号通路中调控生理病理过程逐渐被揭示,然而REGγ在脂肪组织中的生物学功能目前尚不清楚。本论文中观察到,相比较于野生型小鼠,REGγ全身敲除小鼠可以缓解衰老导致的脂肪过度沉积和代谢功能下降。利用Cre-Lox P系统构建的REGγ脂肪组织特异性敲除小鼠,机体基础代谢率提高,可以抵御高脂饮食饲养引发的肥胖和代谢紊乱。深入研究发现,存在细胞自主性方式,REGγ缺失使棕色和米色脂肪细胞成脂分化增强,产热基因和线粒体功能基因表达增加,线粒体功能和细胞代谢状况改善。分子机制研究表明,REGγ可与PKAcα相互作用并介导其降解,从而影响CREB1磷酸化,负调控下游产热基因诸如UCP1,PGC1α等的转录表达。综上,本论文发现了REGγ作为棕色和米色脂肪功能的关键负调节因子,并阐明了REGγ通过PKA-CREB信号轴负调控棕色和米色脂肪功能的分子机制。这些结果为深入理解脂质代谢,以及为开发针对REGγ-蛋白酶体的肥胖与代谢紊乱治疗提供了基础。