目的:慢性乙型病毒性肝炎(CHB)是我国一种常见病、多发病。由于其病毒本身严格的宿主限制,至今发病机理未完全阐明。乙型肝炎病毒感染后相当一部分患者发展成慢性肝炎、部分患者进展到肝硬化和肝细胞癌,后果相当严重,造成沉重的经济负担、家庭和社会负担。目前认为慢性乙型肝炎病情反复活动和不断进展的根本原因是由于乙型肝炎病毒(HBV)在机体内持续复制,病毒的表达产物诱导针对HBV的不同程度免疫应答所致,所以积极有效的抗病毒治疗是提高疗效、控制病情和改善预后的关键所在。然而目前针对CHB抗病毒治疗的药物有限,仅有干扰素(IFN)及核苷类似物(NUC)两大类,疗效均不令人满意。核苷类似物抑制病毒的速度很快,使用方便,但其疗程不固定,且在治疗过程中出现耐药,导致治疗效果丧失或治疗失败。近期有生育要求的年轻患者很难通过核苷类似物的治疗达到其目标。干扰素具有抗病毒及免疫调节功能,临床上干扰素治疗有效的患者很少出现耐药和病毒反跳,其疗程相对较短,尤其适合年轻有生育要求的患者。但是影响干扰素疗效的因素很多,如病毒的基因型、病毒载量高低、机体的免疫状态及药物剂量和疗程等诸多因素。就目前对乙型病毒性肝炎的认识,并不是所有乙型肝炎病毒感染者都适合治疗,即使通过正规的治疗也不都能达到目的。近年来对干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程在不断地探索,尤其是长效干扰素用于慢性乙型肝炎的治疗明显增加了患者的依从性。因此本研究选择肝功反复异常的HBeAg阳性的年轻CHB患者为治疗对象,根据治疗前患者基线的病毒载量、谷丙转氨酶(ALT)水平和治疗早期这些指标的变化,以及这些变化和治疗结果的关系,重新评价常规IFN的疗效,探索影响疗效和预测其疗效的相关因素,并与长效IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效(临床试验)作比较,为临床选择更适合治疗的患者提供可靠的依据。患者和研究方法:常规干扰素组:选择2005年7月至2009年12月在我院就诊的HBeAg阳性CHB患者,严格按入选标准(年龄16-35岁;治疗前HBsAg、HBeAg阳性,HBsAb、HBeAb阴性,其中HBsAg阳性>6个月,HBV-DNA定量在1.0×10~5-1.0×10~8拷贝/ml之间;治疗前ALT水平反复升高持续3月,每月查肝功示ALT>2ULN,且治疗前在2-10ULN之间;等)入选患者。排除标准主要包括既往曾抗病毒治疗、病毒重叠感染、白细胞减少,失代偿性肝硬化。以常规干扰素500-600万单位肌肉注射治疗,第1周每天1次,以后隔日1次。定期随访血常规、肝功、病毒载量、病毒标志物和甲状腺功能,并密切监测不良反应。根据患者的依从性、随访结果及对药物不良反应的耐受情况确定疗程和/或调整治疗方案,治疗第3月末HBV-DNA定量低于最低检测限,或较基线下降>2个对数级判定为早期病毒学应答(EVR)或治疗显效,继续用药达疗程12月;<2个对数级或较基线无变化者,根据其意愿继续用药至6月,若治疗第6月末HBV-DNA定量较基线下降>2个对数级则继续用药达疗程12月,<2个对数级判定为无病毒学应答(NVR)或无效而停止治疗。观察治疗后应答情况及年龄、性别、是否母婴垂直传播、治疗前、治疗中ALT水平、HBV-DNA定量变化与eAg-eAb血清学转换的关系。长效干扰素组:治疗对象为我中心参加临床试验的患者。A组:2002年2月至2004年4月参加长效IFN治疗CHB国际多中心临床研究(上海罗氏有限公司,III期,方案号WV16240)的患者。入选标准:年龄≥18岁;HBsAg阳性6个月以上,HBeAg阳性,HBV-DNA PCR检测>5.0×105拷贝/ml,及抗HBs阴性;研究药物首剂前6个月期间两次血清ALT升高,均在1-10ULN之间,且两次检测相距14天及以上,至少1次检测时间距离首次给药不超过35天等。以PEG-IFNa-2a(派罗欣)180μg/次/周治疗12月,治疗结束后随访6月。B组:2007年4月至2009年12月参加佩乐能治疗HBeAg阳性CHB病人的开放、随机研究(先灵葆雅中国有限公司,方案号P05170)的患者。入选标准:年龄18-65岁;HBsAg阳性6个月以上,HBeAg阳性,HBV-DNA定量>1.0×10~5拷贝/ml,及抗HBs阴性;治疗前ALT在2-10ULN之间等。以PEG-IFNa-2b(佩乐能)1.5μg/kg/次/周治疗12月,治疗结束后随访6月。结果:常规干扰素组共入组246例患者,2例分别因脱发、白细胞严重下降在治疗早期退出治疗,其余244例患者中有132例(54.1%)达到早期病毒学应答,38例因治疗第6月末HBV-DNA定量较基线下降<2个对数级而停止治疗。完成疗程者共206例,128例在治疗结束前达到了eAg-eAb血清学转换,转换率为62.1%;停药6月后随访,有121例(58.7%)仍维持eAg-eAb血清学转换,165例(80.1%)ALT复常。单因素分析显示eAg-eAb血清学转换与患者性别无关(χ2=1.03,P>0.05),但女性优于男性(67.5% vs 58.5%);与年龄、是否母婴垂直传播有关,16-25岁者优于26-35岁者(70.9% vs 52.1%;χ2=7.72,P<0.05),非母婴垂直传播者优于可疑母婴垂直传播者(79.1% vs 33.8%;χ2=42.06,P<0.05)。ALT水平在治疗前5-10倍正常值上限(ULN)者其转换率高于2-5ULN者(71.1% vs 49.4%;χ~2=9.96,P<0.05);治疗早期(前3月)较基线升高≥5倍者高于<5倍者(72.9% vs 52.7%;χ2=8.88,P<0.05);治疗6月降至正常者高于仍然异常者(70.2% vs 50.6%;χ2=8.20,P<0.05)。治疗前HBV-DNA定量<1.0×106拷贝/ml者122例,91例(74.6%)发生了eAg-eAb血清学转换,而1.0×10~6-1.0×108拷贝/ml者,其转换率为44%(37/84),两组比较有统计学差异(χ2=19.72,P<0.05);治疗早期(前3月)HBV-DNA定量下降>2个对数级者,其转换率优于<2个对数级者(78% vs 33.8%;χ~2=39.46,P<0.05)。52例治疗前ALT水平在5-10ULN之间、HBV-DNA定量低于1.0×10~6拷贝/ml,且治疗早期(前3月)ALT水平较基线升高超过5倍,HBV-DNA定量下降>2个对数级,其eAg-eAb血清学转换率达到82.7%(43/52)。早期病毒学应答对治疗终点血清学应答及持续血清学应答有良好的预测价值,其阳性预测值分别为78%(103/132)、73.5%(97/132),而未获得早期病毒学应答的112例患者对治疗终点血清学应答及持续血清学应答的阴性预测值则分别为77.7%、78.6%。长效干扰素组共60例患者,A组(派罗欣组)28例,10例(35.7%)在治疗结束前达到了eAg-eAb血清学转换,7例(25%)在治疗结束后6月仍维持血清学转换;B组(佩乐能组)32例,11例(34.4%)在治疗结束前达到了eAg-eAb血清学转换,9例(28.1%)在治疗结束后6月仍维持血清学转换。常规干扰素组及长效干扰素组在治疗中主要不良反应均为发热、白细胞下降和脱发等,未出现其他严重不良反应,绝大多数患者能够耐受。结论:1.严格筛选患者可以提高干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的eAg-eAb血清学转换率。治疗前ALT水平越高、HBV-DNA载量越低,eAg-eAb转换率越高;治疗早期(前3月)ALT水平明显升高而很快恢复正常者其转换率越高;治疗早期(前3月)HBV-DNA定量下降>2个对数级者其转换率也高;早期病毒学应答对eAg-eAb血清学转换有良好的预测价值。年龄、是否母婴垂直传播对治疗效果也有一定影响。2.本组资料提示常规干扰素和长效干扰素治疗慢性乙型肝炎均能达到较好的效果。因此在IFN治疗前选择合适的治疗对象,在治疗过程中密切监测,及时调整治疗方案可以取得较好的疗效。