【摘 要】
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目的:通过构建肠道菌群缺失的纳米氧化锌（ZnONPs）致急性肺损伤的小鼠模型,从“肠-肺”轴途径探讨肠道菌群在ZnONPs致急性肺损伤中的保护作用,解析肠道菌群通过其代谢物短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）影响ZnONPs致急性肺损伤的作用机制,从而为ZnONPs致肺损伤提供可能的干预手段。方法:气管内滴注ZnONPs建立ALI小鼠模型;抗生素混合物处理（AB
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目的:通过构建肠道菌群缺失的纳米氧化锌（ZnONPs）致急性肺损伤的小鼠模型,从“肠-肺”轴途径探讨肠道菌群在ZnONPs致急性肺损伤中的保护作用,解析肠道菌群通过其代谢物短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）影响ZnONPs致急性肺损伤的作用机制,从而为ZnONPs致肺损伤提供可能的干预手段。方法:气管内滴注ZnONPs建立ALI小鼠模型;抗生素混合物处理（ABX）和粪便微生物群移植（FMT）用于调节肠道微生物群;应用16S r RNA测序和LC-MS/MS（Liquid Chromatograph-Mass Spectrometer,液相色谱-质谱）评估肠道微生物群和SCFAs的变化。对ZnONPs致ALI小鼠进行SCFAs干预。对巨噬细胞进行ZnONPs和SCFAs干预探索相关分子机制。肺组织H＆E染色,肺湿/干重比（W/D ratio）,BALF上清液细胞计数,BALF上清液蛋白定量实验测定肺组织的病理损伤程度;通过ELISA,IHC染色实验测定肺组织中相关炎症指标（TNF-α,IL-1β,IL-6,CD68）的变化情况;Western blot（WB）测定肺部氧化应激相关指标的变化（HO-1、SOD2、TXN、NQO1、SQSTM1）;使用试剂盒检测肺组织MDA含量。q PCR检测细胞炎症相关指标（TNF-α、IL-1β、IL-6）结果:（1）肺部暴露于ZnONPs可导致肠道菌群紊乱:对小鼠粪便进行16s r RNA基因测序分析,ZnONPs可明显改变肠道菌群丰度和菌群生物组成成分。α多样性指数显示ABX处理显著改变了肠道菌群的丰富度和均匀度。（2）肠道菌群的消耗加重了ZnONPs引起的急性肺损伤:ABX处理后,H＆E染色显示肺部组织结构破坏更为严重;肺组织湿/干比值显示肺水肿加剧;BALF细胞计数和BALF中总蛋白浓度结果表明肺泡毛细血管通透性增加;BALF中炎症因子（IL-1β,IL-6和TNF-α）检测以及IHC（CD68）结果表明ABX加重ZnONPs所致的肺部炎症;Western blot结果显示ABX处理使肺组织氧化应激相关蛋白（HO-1,SOD2,NQO1,TXN,SQSTM1）表达增加,MDA表达也明显升高,表明ABX加重ZnONPs诱导的肺部氧化应激。（3）FMT可减轻ZnONPs诱导的ABX小鼠急性肺损伤:肺损伤检测指标显示FMT可减轻ABX和ZnONPs联合处理组的肺部炎症和肺部氧化应激,减轻ABX和ZnONPs联合处理组的小鼠ALI。（4）丙酸可减轻ABX和ZnONPs联合处理导致的小鼠急性肺损伤:LC-MS/MS检测小鼠血浆中的SCFAs浓度,结果显示肺部暴露于ZnONPs可显著降低小鼠血浆中几乎所有SCFAs的浓度,尤其是乙酸和丙酸。对ABX和ZnONPs联合处理的小鼠分别补充乙酸或丙酸,肺损伤检测指标显示丙酸可减轻ABX和ZnONPs联合处理的肺部炎症和肺部氧化应激。（5）丙酸（Sodium Propionate,SP）通过GPR43缓解ZnONPs诱导的巨噬细胞炎症和氧化应激:对ABX和ZnONPs联合处理小鼠补充SP后,GPR43的增加幅度明显高于GPR41。肺暴露于ZnONPs后,巨噬细胞为主要细胞类型;q PCR结果显示添加SP后ZnONPs处理的巨噬细胞促炎细胞因子IL-6和TNF-αm RNA表达下降,Western blot结果显示氧化应激相关蛋白（HO-1,NQO1和SQSTM1）的表达的显著降低;敲低GPR43可显著逆转SP的治疗效果,表现为SP对促炎细胞因子（IL-6,TNF-α）m RNA表达升高以及氧化应激相关蛋白（HO-1,NQO1和SQSTM1）的抑制效果被逆转。结论:肠道微生物群其衍生代谢物丙酸通过GPR43受体抑制巨噬细胞介导的炎症和氧化应激,对ZnONPs诱导的ALI起保护作用。
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