盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因是一类新型的酰胺类局部麻醉药。本文以2-哌啶甲酸为原料合成盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因,并通过拆分外消旋原料2-哌啶甲酸得到高纯度的（S）-（–）-哌啶甲酸,进一步合成具有光学活性的（S）-（–）-盐酸布比卡因。（1）盐酸罗哌卡因的合成:①以2-哌啶甲酸为原料,经酸化成盐,与SOCl₂发生氯化反应得到2-哌啶酰氯,再与2,6-二甲基苯胺进行酰胺化反应得到中间体1-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺,与溴丙烷进行丙基化反应,酸化成盐合成罗哌卡因。采用单因素法考察1-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺中间体合成反应中溶剂、温度、反应时间、2,6-二甲基苯胺和SOCl₂加入量等因素的影响,优化了反应条件,中间体收率60%;丙基化反应中用由N,N-二甲基甲酰胺代替异丙醇作为反应溶剂,反应时间由8 h缩短到1.5 h,收率为54%,总收率32.4%。②在此基础上,首次以三光气[二（三氯甲基）碳酸酯]替换二氯亚砜作为氯化剂,由2-哌啶甲酸经酸化成盐,氯化,酰胺化,丙基化,酸化成盐合成盐酸罗哌卡因。单因素影响法考察此路线中间体1-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺合成中反应的时间、三光气加入量、滴加时间等因素的影响,优化反应条件,中间体1-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺收率为55%,总收率30%。（2）盐酸布比卡因的合成:①2-哌啶甲酸为原料与溴丁烷反应得到中间体1-丁基-N-哌啶甲酸丁酯,后者在氢化钠作用下与2,6-二甲基苯胺得到布比卡因,酸化成盐合成盐酸布比卡因。单纯形优化法寻找最佳反应条件,丁基化反应收率92%,酰胺化反应收率55%,总收率50%。②在罗哌卡因合成方法基础上,以中间体1-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺为原料,与溴丁烷发生丁基化,反应收率93.5%;酸化成盐得到盐酸布比卡因,反应收率91.6%。对盐酸布比卡因的合成路线进行综合比较。（3）（RS）-哌啶甲酸的拆分及（S）-（–）-盐酸布比卡因的合成:以（2S,3S）-酒石酸为拆分剂,拆分外消旋原料2-哌啶甲酸制备（S）-（–）-哌啶甲酸,首次以（S）-（–）-哌啶甲酸为原料经三光气氯化,与2,6-二甲基苯胺发生酰胺化,最后加入溴丁烷丁基化,成盐得到（S）-（–）-盐酸布比卡因[a]²⁵_D=12.2°[文献值:[a]²⁵_D=-12.3°（c=2,H₂O）],总收率47.1%,光学纯度99%,符合光学给药趋势,具有一定的工业应用价值。外消旋原料2-哌啶甲酸的拆分步骤包括复盐（S）-哌啶甲酸-（2S,3S）-酒石酸盐的制备与氨水处理复盐获得（S）-（–）-哌啶甲酸。成盐:化学直接成盐法收率48%