【摘 要】
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研究背景与目的银屑病是由遗传、环境、免疫等多因素诱发的慢性炎症性皮肤病,多种因素共同作用于角质形成细胞,最终导致其过度增殖。长链非编码RNA（lncRNA）是一类真核生物中长度大于200nt的非编码RNA分子,在多种癌症中促进肿瘤生长。LncRNAAGAP2 antisense RNA1（AGAP2-AS1）是近些年新发现的 lncRNA,已经发现其在肺癌、肝癌以及硬皮病中参与疾病的发生发展,然而
【基金项目】
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南方医院院长基金2020B001
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研究背景与目的银屑病是由遗传、环境、免疫等多因素诱发的慢性炎症性皮肤病,多种因素共同作用于角质形成细胞,最终导致其过度增殖。长链非编码RNA（lncRNA）是一类真核生物中长度大于200nt的非编码RNA分子,在多种癌症中促进肿瘤生长。LncRNAAGAP2 antisense RNA1（AGAP2-AS1）是近些年新发现的 lncRNA,已经发现其在肺癌、肝癌以及硬皮病中参与疾病的发生发展,然而尚未有研究表明其在银屑病中的作用。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物中最为普遍的甲基化修饰,其功能由甲基转移酶、m6A结合蛋白、去甲基化酶动态调控。本研究旨在探讨甲基转移酶样蛋白3（METTL3）是否以m6A依赖的方式调控AGAP2-AS1的表达,进而促进银屑病发病。研究方法:1.在3例银屑病组织及3例健康正常组织中用RNAscope（?）方法检测AGAP2-AS1的表达定位;用白细胞介素22（IL-22）刺激HaCaT与NHEK细胞,实时定量PCR（qRT-PCR）实验检测AGAP2-AS1的表达水平;5-乙炔基-2’-脱氧尿苷（EdU）及划痕实验分别检测AGAP2-AS1对角质形成细胞的增殖与迁移能力影响;2.在14例银屑病组织及12例健康正常组织中检测METTL3的表达水平,并进行METTL3与AGAP2-AS1的相关性分析;m6A RNA甲基化免疫沉淀（MeRIP-qPCR）实验检测AGAP2-AS1的m6A修饰水平及METTL3对AGAP2-AS1 m6A修饰水平的作用;RNA稳定实验检测敲除METTL3对AGAP2-AS1稳定性的影响;EdU及划痕实验分别检测METTL3对角质形成细胞的增殖与迁移能力影响。3.RNA免疫共沉淀（RIP-qPCR）实验检测AGAP2-AS1是否与YTH结构域家族2（YTHDF2）蛋白发生相互作用,以及METTL3对AGAP2-AS1与YTHDF2相互作用的调控能力;RNA稳定实验检测敲除YTHDF2对AGAP2-AS1稳定性的影响。研究结果:1.我们在GSE13355芯片数据中发现在银屑病组织中AGAP2-AS1高表达,在收集的银屑病组织中同样表达升高,且主要于皮肤组织中的角质层中表达;IL-22可提高AGAP2-AS1在角质形成细胞中的表达水平,敲降AGAP2-AS1后,HaCaT与NHEK细胞的增殖能力及迁移能力受到抑制;2.在GSE13355数据中发现在银屑病组织中METTL3低表达,在银屑病皮损中同样表达下调,且与AGAP2-AS1的表达呈负相关。进而在m6AVar数据库及m6A修饰位点预测网站SRAMP中发现AGAP2-AS1可能存在m6A修饰。敲降METTL3后,AGAP2-AS1的m6A修饰水平下降,AGAP2-AS1的表达升高,且提高了 AGAP2-AS1的稳定性。敲降METTL3后,HaCaT与NHEK细胞的迁移能力增加,而对细胞的增殖能力没有影响。3.通过浏览m6AVar数据库,我们发现AGAP2-AS1的m6A修饰位点可被YTHDF2结合位点覆盖。在HaCaT与NHEK细胞中,AGAP2-AS1与YTHDF2之间存在RNA-蛋白质相互作用,敲降METTL3会降低AGAP2-AS1与YTHDF2的结合能力,敲降YTHDF2可提高AGAP2-AS1的表达水平及稳定性。结论:在银屑病中,METTL3以YTHDF2-m6A依赖的方式调控AGAP2-AS1的表达,促进角质形成细胞迁移能力;此外,AGAP2-AS1可独立于METTL3的调控影响角质形成细胞增殖,参与银屑病发病。
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