光激发响应纳米粒子作为肿瘤靶向诊疗一体化载体的研究

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肿瘤早期诊断、生物学行为的判断、个性化的治疗以及疗效监测都依赖于肿瘤细节的精细显示。计算机断层成像(CT)、磁共振成像(MRI)和光学图像都有各自的优点和缺点,但通过几种不同图像的组合就能提供更加丰富和精确的肿瘤信息。CT和MRI可以通过对比剂改变X线吸收率或缩短氢质子弛豫时间来提高组织间的对比。为了提高对比剂的肿瘤靶向和选择性聚积以及更好的区分正常组织和肿瘤组织,近年来一系列刺激响应系统飞速发展。可控的靶向的光激发药物释放系统的发展给影像设备介导的肿瘤治疗提供了一个全新的机遇。光激发产生的热量已经证实可以提高诊疗一体化进程中治疗介质特异性的释放和肿瘤细胞的特异吸收。  卟啉及其衍生物在肿瘤诊断和治疗领域吸引了很多的关注。卟啉由于能被肿瘤特异吸收和有效的光动力转换,已是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床光动力(PDT)治疗的光敏剂。同时,由于卟啉具有较强的金属螯合能力,可与多种金属螯合形成金属卟啉螯合物。研究者已开发了多种卟啉金属螯合物作为MRI对比剂,并取得较好的成像效果。通过将化疗药物与金属卟啉螯合物结合,可在保留卟啉光动力治疗及成像对比效果的同时,大幅降低单纯药物化疗的副作用。  基于以上问题,本文设计和制备了两种光激发响应影像介导下诊疗一体化纳米复合物LTCAs(光激发对比剂释放)和Gd-Pt-Porphyrins(四苯基卟啉钆顺铂复合物)。  1本文中,通过自组装法制备了脂质体LTCAs。脂质体LTCAs主要包括三层结构:一个亲水的内核,一个热敏感的磷脂双层结构(DPPC/DSPC)和一个亲水聚乙二醇(PEG)外壳。马根维显、碘海醇和IR820成功的装载进脂质体LTCAs的核心。能在近红外光照射下分解产生CO2的NH4HCO3同样成功包裹进LTCAs的核心。透视电子显微镜图像显示脂质体LTCAs具有较好的水溶性、分散性及稳定性。细胞毒性实验证实了LTCAs良好的生物相容性。体内实验证实与无光激发对照组相比,近红外光照射后的MRI/荧光(FI)图像具有更好的对比增强效果。另外,由于装载了光热转换效率高的近红外染料IR820,在17天治疗期间,注射LTCAs的C6胶质瘤荷瘤裸鼠近红外光照射后肿瘤体积基本没有增长。  2本文中,创新的将顺铂和Gd同时与卟啉结合,得到了同时具有化疗光动力治疗及对比剂的一体化分子诊疗剂Gd-Pt-Porphyrins,该分子具有低细胞毒性和良好的生物相容性。癌细胞能摄取卟啉及其衍生物并累积于细胞核。光激发后,Gd-Pt-Porphyrins能明显抑制HeLa细胞和C6胶质瘤荷瘤裸鼠肿瘤的生长。另外,体外实验中,Gd-Pt-Porphyrins的纵向弛豫率是商用对比剂马根维显的2倍,静脉注射Gd-Pt-Porphyrins的荷瘤裸鼠也展现出有效的MRI对比增强能力。
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