【摘 要】
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乳腺癌发病率和死亡率在全球大多数国家排名第一,探寻切实有效的治疗方法及其作用机制具有重要意义。紫杉醇是一种三环二萜化合物,作为乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）的一线化疗药物,常常搭配蒽环类及铂类药物获得良好临床治疗效果,是广泛接受的最成功的天然抗癌药物之一。细胞焦亡是20世纪90年代发现而近年被关注的一种炎症性细胞死亡方式,是癌症治疗的新靶点,但其分子调控机制还有待阐明。因此本研究初步探寻紫杉醇处理对
【基金项目】
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the National Natural Science Foundation of China（81760507）；
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乳腺癌发病率和死亡率在全球大多数国家排名第一,探寻切实有效的治疗方法及其作用机制具有重要意义。紫杉醇是一种三环二萜化合物,作为乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）的一线化疗药物,常常搭配蒽环类及铂类药物获得良好临床治疗效果,是广泛接受的最成功的天然抗癌药物之一。细胞焦亡是20世纪90年代发现而近年被关注的一种炎症性细胞死亡方式,是癌症治疗的新靶点,但其分子调控机制还有待阐明。因此本研究初步探寻紫杉醇处理对乳腺癌细胞焦亡及自噬的影响,Bcl-2分子是否参与调控焦亡的进程以及ROS是否作为紫杉醇诱发焦亡的上游信号分子。在本实验中,我们发现乳腺癌细胞中细胞焦亡水平显著低于正常乳腺细胞,三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）细胞对紫杉醇更加敏感,且其细胞自噬和焦亡被同时激活,而紫杉醇处理非TNBC细胞MCF-7抑制其自噬并且不能激活焦亡;使用血清饥饿法诱导MCF-7细胞自噬后,细胞焦亡被激活。由此自噬与焦亡可能存在正相关。其次,COIP结果验证了Bcl-2与GSDMD、N-GSDMD均存在着蛋白结合现象;但是在药物处理激活细胞焦亡时,Bcl-2通过与N-GSDMD的动态结合影响着焦亡进程。我们推测,在外界信号激活细胞焦亡的过程中,Bcl-2作为一种促存活的保护性分子,通过与N-GSDMD结合来阻止细胞焦亡,而当Bcl-2与N-GSDMD发生解离时启动细胞焦亡。最后,我们发现在紫杉醇诱发TNBC细胞焦亡的过程中,ROS并非上游的介导信号,而Bcl-2基因70位点的磷酸化是关键因素。综上所述,紫杉醇通过影响自噬和诱发焦亡实现抗癌功效;自噬与焦亡两种程序性死亡方式表现出相互促进的作用;并且Bcl-2作为一种保护性分子参与调控细胞焦亡的进程。临床治疗中关注化疗药物对焦亡的产生的影响,同时对自噬和焦亡间相关机制进行全面深入研究将对包括癌症在内的多种疾病治疗带来突破性进展。
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