疲劳是人体脑力和体力不能维持预定运动强度时出现的一种生理现象。疲劳直接影响日常生活和工作状态,持续性疲劳导致的亚健康和疾病等社会普遍性问题越来越受到人们关注,在一些需要专注力的工作上（如各类驾驶员）,疲劳还可能诱发操作失误而导致严重的人身和社会危害风险。采用功能分子调控人体相关生理机制,达到快速高效抗疲劳、恢复体能的目的,是抗疲劳研究的前沿热点,不断发现新型快速高效抗疲劳剂具有重要意义。本课题以研发抗疲劳剂为目标,开展了两部分工作。这两部分工作的研究思路和设计角度相对独立,分别是基于生物信息学设计抗疲劳组合剂,以及基于牛蒡子苷元结构修饰发现抗疲劳新分子。同时,这两部分工作又具有一定关联性,即都关注到了牛蒡子苷元这一活性成分,并以此为核心或先导结构展开工作。第一部分工作,基于生物信息学的抗疲劳组合剂研究:本部分工作旨在基于理性组合策略开发新型抗疲劳组合剂。我们采用生物信息学分析运动诱导生理变化的关键因素,并提出了一种包括提高抗氧化活性、调节能量代谢、提供糖原储备以及兴奋中枢神经系统的组合剂设计策略。基于此设计的代表性组合剂（Z-005）含有三种天然和内源性化合物,即牛蒡子苷元、咖啡因和葡萄糖。我们通过跑轮试验、悬尾试验、悬挂试验和弹跳试验评价了Z-005的对于小鼠运动能力的影响,并对该组合剂的机理和安全性进行了研究。研究结果发现:组合剂Z-005在小鼠跑轮力竭实验中显示出显著的协同效应,Z-005组跑轮力竭距离是运动对照组的2.40倍,是阳性对照红牛的1.43倍;Z-005可以刺激中枢神经系统,提高抗氧化能力,清除代谢物,维持糖原水平,激活AMPK并改善线粒体能量代谢。这些结果印证了Z-005确实通过多因素组合作用,协同实现了更好的延迟疲劳的效果,为开发抗疲劳组合剂提供了新的研究思路。第二部分工作,基于牛蒡子苷元结构修饰的抗疲劳新分子发现:以改善牛蒡子苷元水溶性和抗疲劳效果为目的,以酚羟基为修饰位点,通过羟乙基连接臂,采用功能分子拼接策略,设计了A、B两类化合物。A类化合物结构特征为连接不同的氨基酸,最终得到的7个化合物水溶性都有效提升,并且Z-A-6组表现出最优的跑轮力竭距离,是运动对照组的4.88倍,且显著性高于牛蒡子苷元对照组;B类化合物结构特征为连接具有抗氧化能力的二肽（5个）,其中Z-B-4和Z-B-5活性最高,是运动对照组的3.48倍和3.62倍,且Z-B-4相对于牛蒡子苷元有效提高了抗氧化能力。综上,本研究以研发高效抗疲劳剂为目的,发展了组合剂理性设计新思路,以及牛蒡子苷元衍生物新结构,为抗疲劳剂的研究提供了有价值的研究基础。此外,本项目的结构设计思路还可为改善其他具有抗疲劳活性的内源性分子的水溶性和药理活性提供参考。