近年来,针对细胞凋亡通路中的关键蛋白设计凋亡诱导类抗肿瘤小分子化合物,重启肿瘤细胞凋亡,已经成为肿瘤治疗的重要策略之一。Caspase-3作为细胞凋亡通路的下游关键执行蛋白,在细胞凋亡信号传导中扮演着重要的作用。开发小分子药物直接激活高表达状态的procaspase-3转变为caspase-3,已成为克服中/上游凋亡蛋白突变、重启肿瘤细胞凋亡的新途径。本文简要介绍了细胞凋亡通路以及癌症与细胞凋亡之间的关系,重点介绍了procaspase-3蛋白及其激活剂的研究进展,重点开展了含苯并噻唑/苯基结构的吡啶/苯基-酰腙类小分子化合物的设计、合成以及抗肿瘤活性研究。参考相关文献报道,结合前期研究发现的优选化合物,为了减小化合物的高脂溶性,提高成药性,采用吡啶-酰腙结构替换邻羟基-酰腙结构,并取消腙端亲脂性基团的引入,设计得到一系列含苯并噻唑结构的吡啶-酰腙类化合物（系列一）;同时,为了考察苯并噻唑基团的重要性,采用苯基替换苯并噻唑基团,设计得到一系列含苯基结构的吡啶-酰腙类化合物（系列二）;为了进一步考察结构中N,N,O供体结构的重要性,采用苯基替换2-吡啶基,设计得到一系列含苯并噻唑/苯基结构的苯基-酰腙类化合物（系列三）。基于三个系列化合物的结构,采用逆合成分析法,设计并确定了目标化合物的合成路线,根据合成路线确定了合成方法和反应条件,最终合成得到共计25个目标化合物,其结构经HRMS、¹H-NMR和¹³C-NMR确证。采用CCK-8法,以procaspase-3高表达的人组织淋巴瘤细胞（U937）和procaspase-3低表达的人乳腺癌细胞（MCF-7）为测试细胞株,以PAC-1为阳性对照药,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性测试,初步判断靶向性。结果表明,含苯并噻唑的吡啶-酰腙类化合物（系列一）表现出了显著的抗肿瘤活性和选择性,其中,化合物8j和8k活性突出,对U937细胞的IC₅₀值分别为5.2μM和6.6μM。为了深入研究8j和8k的作用机制研究,对8j和8k分别进行了细胞凋亡检测,caspase-3激活活性测试以及procaspase-3激活活性测试,结果表明,8j和8k可以通过激活procaspase-3成为caspase-3,诱导肿瘤细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用,其对procaspase-3的激活率分别为77.8%和92.1%。根据三个系列化合物的抗肿瘤活性测试结果,对目标化合物的构效关系进行了初步的分析和探讨,为进一步的研究指明了方向。