【摘 要】
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目的：检测人类间α胰蛋白酶H5重链(ITIH5)基因启动子区和第1外显子在宫颈癌中甲基化状态与ITIH5表达的关系，分析ITIH5基因甲基化状态与宫颈癌发生及恶性进展的相关性并探究其临
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目的：检测人类间α胰蛋白酶H5重链(ITIH5)基因启动子区和第1外显子在宫颈癌中甲基化状态与ITIH5表达的关系，分析ITIH5基因甲基化状态与宫颈癌发生及恶性进展的相关性并探究其临床意义。 方法：①.选用甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)和亚硫酸盐-基因组测序法(BGS)分别检测50例宫颈癌组织、54例宫颈上皮内瘤变组织和29例正常宫颈组织标本中ITIH5启动子区和第1外显子甲基化状态，采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测ITIH5基因表达。②.进一步通过MSP和BGS法检测应用去甲基化药物前后宫颈癌细胞系中ITIH5基因启动子和第1外显子甲基化状态，并用qRT-PCR和蛋白质印迹(Western Blot)法检测用药前后ITIH5表达。 结果：①.ITIH5启动子甲基化率在宫颈癌标本组中较宫颈上皮内瘤变（CIN）和正常宫颈标本组明显升高(χ2=46.59,P<0.001)，在CIN组显著高于正常宫颈组(χ2=5.37,P<0.05),而在CINI组明显低于CINII-III组，差异具有显著性(χ2=5.83,P<0.05)。②.ITIH5mRNA的表达量在宫颈癌中显著低于正常宫颈及CIN(P<0.05),在CIN中的表达明显低于正常宫颈(P<0.05),参照组中CINI的表达明显高于CINII-III,各组差别有统计意义(P<0.05)。③.ITIH5甲基化率同宫颈癌淋巴转移密切相关(校正χ2=4.562,P=0.029)；与年龄、临床分期、组织学分级、病理类型、肌层浸润、脉管浸润之间无显著相关性(P>0.05)。④.基因ITIH5启动子甲基化与基因表达缺失显著相关(t=8.336，P=0.000)。⑤.HPV阳性的宫颈癌细胞系及慢病毒转染导入HPV16DNA宫颈癌细胞的ITIH5甲基化率较HPV阴性细胞系或慢病毒只转染未整合HPV16DNA的宫颈癌细胞明显升高,而ITIH5mRNA在前者中表达却明显低于后者。从而提示HPV感染宫颈癌细胞系后影响ITIH5基因启动子甲基化状态，进而影响基因表达。⑥.去甲基化药物可使HPV阳性及慢病毒转染HPV16宫颈癌细胞系ITIH5去甲基化,并使ITIH5在宫颈癌细胞中mRNA及蛋白水平均表达显著增高且无药物浓度依赖性。 结论：①ITIH5基因启动子区和第1外显子的高甲基化在宫颈癌中频繁发生,是宫颈癌ITIH5基因表达下降乃至沉默的原因,与宫颈癌发生和淋巴结转移的不良预后有关。ITIH5基因高甲基化有望成为宫颈癌的筛查、诊断及判断预后的基因标志物。②宫颈癌细胞系候选肿瘤抑制基因ITIH5甲基化和表达与HPV有关，HPV阳性呈高甲基化，基因低表达；HPV阴性则低甲基化,基因高表达,当慢病毒转染HPV16E6、E7、E6/E7至HPV阴性宫颈癌细胞系后，其ITIH5呈现高甲基化状态，去甲基化药物能够降低ITIH5基因启动子的高甲基化水平,提高ITIH5基因的mRNA及蛋白表达,提示HPV感染可能是ITIH5基因启动子区甲基化的一个重要原因；由启动子甲基化引起的抑癌基因失表达，也许是HPV感染介入宫颈恶性病变的一种机制。
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