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抑郁症是世界重大精神疾病之一,女性抑郁症的发病概率为男性的二倍。抑郁症严重危害了人们的身体健康,影响人们的生活质量。一直以来人们致力于抑郁症发病机制和治疗手段的研究,但目前为止还不能透彻的解析抑郁症的发病原因和生产特效安全的治疗药物。应激是导致抑郁症发生的一个重要因素,有关应激性抑郁发生和应激易感性的研究对于抑郁症的防治有重要意义。RFWD2是一种E3泛素连接酶,研究表明RFWD2及其泛素化底物ETV5的异常表达与神经元分支形态的形成、突触传递功能以及在动物个体行为和情绪的调控过程中起重要作用。实验室采用Loxp-Cre重组酶系统,通过CAMK2α-Cre小鼠与RFWD2loxp/loxp小鼠杂交,得到了特异性敲除小鼠前脑及海马CA1区锥体神经元RFWD2的条件性敲除鼠（CKO）。条件性敲除RFWD2会使雄性小鼠出现抗焦虑和抗抑郁表型,但这一现象是否也会出现于雌性小鼠还未可知。此外,条件性敲除RFWD2后小鼠内侧前额叶皮层脑区（mPFC）和海马CA1区锥体神经元树突棘密度显著升高。mPFC是对应激高度敏感的脑区,那么条件性敲除RFWD2的小鼠mPFC脑区发生的神经元突触可塑性的改变可能会影响小鼠对应激的易感性,RFWD2在应激诱导的抑郁发生中可能起到重要作用。为了探究以上问题,本次研究分别以雄性和雌性小鼠作为研究对象,设立野生型对照组（WT-CON）、野生型应激组（WT-Stress）、RFWD2条件性敲除对照组（CKO-CON）和RFWD2条件性敲除应激组（CKO-Stress）,从行为学水平和分子水平揭示RFWD2在应激性抑郁发生中的作用。结果显示:1.雄性和雌性CKO小鼠在生长过程中的体重普遍高于WT小鼠。2.慢性不可预见性温和应激（CUMS）成功诱导WT雄性小鼠出现抑郁样和焦虑样行为,而CKO雄性小鼠在糖水偏爱、新奇抑制摄食、悬尾、旷场和高架十字迷宫实验中无显著的抑郁样和焦虑样行为出现。三箱社交实验中,CUMS降低了 WT雄性小鼠的社交趋新现象,但CUMS并未影响CKO雄性小鼠的社交趋新现象。此外,巴恩斯迷宫实验中,CUMS削弱了 WT雄性小鼠的空间记忆能力,而CKO雄性小鼠的空间记忆能力并未受到CUMS的影响。3.Western blot结果显示,CUMS使雄性小鼠mPFC脑区RFWD2和ETV5的含量显著降低。各组小鼠mPFC脑区的突触相关蛋白Vglutl、Kalirin-7、PSD95和SYN含量的变化无显著性差异。CKO雄性小鼠mPFC脑区GluNl、GluN2B和GluAl含量显著高于WT雄性小鼠,GluA2含量无显著性变化。此外,CKO雄性小鼠mPFC脑区的BDNF和Akt含量显著高于WT雄性小鼠。CUMS使WT雄性小鼠mPFC脑区的p-Akt含量显著降低,而CUMS并未使CKO小鼠mPFC脑区的p-Akt含量发生显著变化。4.ELISA结果显示,WT雄性小鼠的血清皮质酮含量在CUMS后显著升高,但CKO雄性小鼠的血清皮质酮含量在CUMS后无显著变化。5.与WT雌性小鼠相比,CKO雌性小鼠在糖水偏爱、悬尾、强迫游泳、旷场、高架十字迷宫、三箱社交、新物体识别和水迷宫实验中表现出和雄性小鼠相同的抗抑郁抗焦虑表型,社交趋新和学习记忆能力也显著增强。6.亚慢性可变应激（SCVS）成功诱导雌性WT小鼠出现抑郁样行为,而SCVS并未使雌性CKO小鼠出现抑郁样和焦虑样行为。7.Western blot结果显示,SCVS没有使雌性小鼠mPFC脑区RFWD2和ETV5含量发生明显变化。CKO雌性小鼠mPFC脑区GluNl含量显著高于WT雌性小鼠,GluN2B、GluAl和GluA2水平无显著性变化。各组小鼠突触相关蛋白Kalirin-7、Vglutl、PSD95和SYN在雌性小鼠mPFC脑区的表达未出现显著性变化。各组雌性小鼠mPFC脑区BDNF和Akt含量也无明显改变。以上实验结果表明,CUMS导致WT雄性小鼠出现抑郁样和焦虑样行为,降低WT雄性小鼠的社交能力,损伤了 WT雄性小鼠的空间记忆能力,但条件性敲除RFWD2后可以使雄性小鼠对CUMS的易感性降低,从而削弱CUMS对雄性小鼠行为的影响。此外,RFWD2的条件性敲除可能通过增加雄性小鼠mPFC脑区谷氨酸受体、Akt和BDNF的含量以及通过抑制应激后的HPA轴激活而降低雄性小鼠对CUMS的易感性。条件性敲除前脑及海马CA1区锥体神经元RFWD2的雌性小鼠表现出低水平的焦虑样和抑郁样行为,促进了雌性小鼠的社交趋新,提高了雌性小鼠的认知和空间记忆能力。SCVS诱导WT雌性小鼠出现焦虑样和抑郁样行为,而条件性敲除RFWD2降低了雌性小鼠对SCVS的易感性,削弱了 SCVS对雌性小鼠行为的影响。RFWD2的条件性敲除可能通过增加雌性小鼠mPFC脑区GluN1的含量使雌性小鼠对SCVS的易感性降低。综合以上结论可知,条件性敲除RFWD2可以通过上调谷氨酸受体和脑源性神经营养因子的表达以及维持应激条件下HPA轴系统的稳态来降低小鼠对慢性应激的易感性,进而在应激诱导的抑郁症发生中发挥重要作用。