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目的:本研究选用核磁代谢组学分析建立胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)大鼠胰腺组织代谢指纹图谱并筛选代谢标志物,结合前期血清及尿液代谢组学结果进行综合分析,寻找血清、尿液和胰腺组织中与运动干预IR相关的差异代谢物及其通路,利用生物分子网络构建相关的代谢和疾病网络,将靶点预测与代谢组学结果进行关联,从代谢网路调控角度探讨运动干预改善IR的作用机制。方法:本研究对IR大鼠的胰腺组织进行~1H-NMR测定。核磁图谱采用MestReNova(version8.0.1,Mestrelab Research,Santiago de Compostella,Spain)软件进行定标、相位和基线校准、积分以及归一化处理后,通过软件SIMCA-P 13.0进行多元统计分析处理,并结合对应的S-plot、VIP值及t检验结果,寻找与运动干预IR有关的内源性差异代谢物和相关生物代谢通路,同时其生物学本质依托生物信息数据库KEGG以及相关文献研究结果实现进一步挖掘,并且通过ROC曲线分析评价内源性差异代谢物的诊断预测价值。最后,通过整合实验室前期血清和尿液的~1H-NMR代谢组学研究结果,筛选出与运动干预IR相关的潜在生物标志物及相关性高的代谢通路,结合生物分子网络的方法,将通路的关键基因与疾病基因整合,将代谢物、代谢通路、IR疾病基因以及IR疾病相结合探讨高脂诱导IR的发病机制与运动干预IR的作用机制。结果:(1)采用~1H-NMR代谢组学分析方法对高脂饮食IR大鼠胰腺组织N、IR、IRe组样本进行分析,共指认出氨基酸类、有机酸、胆碱、肌醇、肌苷、磷酸胆碱等18种内源性代谢产物,并筛选出11个IR相关的差异代谢物,ROC曲线预测得出5个与运动干预IR相关的潜在生物标志物。(2)通过数据库GeneCards、NCBI和CooLGeN的检索和文本挖掘获取获疾病相关基因的信息,构建的IR疾病网络一共含有536个节点和8237条边,对疾病网络进行拓扑和模块分析,根据Degree值列出了排名前50的基因,得到了8个疾病模块。通过DAVID对IR疾病模块中的基因进行GO生物学过程注释和KEGG通路富集分析,GO注释显著富集的生物学过程为细胞增殖、凋亡、细胞因子应答、脂质代谢、葡萄糖代谢等。分析结果显示显著富集的生物通路有HIF-1、TNF、PPAR、PI3K-Akt、AMPK、mTOR和胰岛素信号通路等。(3)分别对基于~1H-NMR代谢组学手段检测血清、尿液和胰腺寻找到的33个与IR相关差异代谢物和与运动干预IR相关的23个差异代谢物进行分析,各自筛选出了6条重要通路。通过分析通路上的基因分别与IR疾病基因之间的作用关系,最终找到了4条有直接关系的通路。PCK1、GFPT2、GPT、GOT2、CAT、GGT1和GAD2等蛋白质编码基因为IR通路关键基因,CAT、PCK1、GGT1和GAD2为运动干预IR的关键基因。结论:运动干预IR主要涉及的代谢通路包括乙醛酸和二羧酸代谢、三羧酸循环、丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢以及牛磺酸和亚牛磺酸代谢等。运动干预IR的关键通路基因是CAT、PCK1、GGT1和GAD2,运动可能通过调控这些基因的表达来改善IR状态。代谢组学结果的内外部整合分析对于系统的分析IR的发病机制与运动干预IR的作用机制有着重要的意义。