【摘 要】
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传统化疗药物大多面临生物利用度低、毒副作用大等问题。近年来,蛋白质基新型抗肿瘤药物因其具有更低的毒副作用以及更强的靶向性,而受到了研究人员的广泛关注。例如贝伐珠单抗已成为非小细胞肺癌、肝癌等癌症的临床一线靶向药物;肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）已被广泛用于临床抗肿瘤研究;门冬酰胺酶被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病等。然而,蛋白质类药物存在体内半衰期短、药物稳定性差且易失活等缺陷,限制
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传统化疗药物大多面临生物利用度低、毒副作用大等问题。近年来,蛋白质基新型抗肿瘤药物因其具有更低的毒副作用以及更强的靶向性,而受到了研究人员的广泛关注。例如贝伐珠单抗已成为非小细胞肺癌、肝癌等癌症的临床一线靶向药物;肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）已被广泛用于临床抗肿瘤研究;门冬酰胺酶被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病等。然而,蛋白质类药物存在体内半衰期短、药物稳定性差且易失活等缺陷,限制了其临床应用。针对以上问题,我们基于分子自组装的方法,制备了蛋白质基纳米复合药物。主要研究内容如下:（1）利用临床上广泛用于治疗白血病的药物门冬酰胺酶与抗凝血药物肝素钠通过静电作用共组装,制备具有良好生物相容性的纳米药物。通过改变两种组装基元的浓度和比例可以实现对纳米颗粒的尺寸和形貌的调控。纳米颗粒不仅能够负载大量的门冬酰胺酶（约为43.7%）,并且能够较好地保存其抗癌活性。相比较于不含门冬酰胺的DMEM培养基,该纳米粒子对含有门冬酰胺的1640培养基孵育的细胞具有更强的细胞毒性。活化部分凝血活酶时间（APTT）实验证明,该纳米粒子能够有效避免门冬酰胺酶治疗过程中可能引发血栓的风险。此外,纳米颗粒选择性地在肠液中释放负载的蛋白质,有潜力应用于口服纳米药物的抗肿瘤治疗。（2）通过良溶剂/不良溶剂诱发共组装的方法制备以二苯丙氨酸（FF）和TRAIL为构筑基元的纳米颗粒。通过改变两组分的浓度和比例等条件可以调控纳米粒子的尺寸。细胞内吞图像显示,该粒子仅作用于细胞膜,表明该粒子是与细胞膜表面的死亡受体结合,并将凋亡信号传导至细胞内部,从而诱导肿瘤细胞凋亡。体外细胞毒性实验表明,TRAIL-FF纳米颗粒对人乳腺癌细胞和肺癌细胞均展示了显著的细胞毒性,证明TRAIL基纳米粒子对多种肿瘤细胞皆有优良的杀伤活性。该纳米复合体系有望在未来与其它化疗药物（如阿霉素、顺铂等）联合使用,以实现协同抗肿瘤治疗。
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