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目的:伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂,于1994年被批准用于治疗癌症。到目前为止,这种天然产物的衍生物仍然是世界领先的抗癌药物。然而,伊立替康的临床应用因其具有副作用而受到限制,其中最令人担忧的是伊立替康引起的肠道毒性。已有研究报道,抗衰老与缓解化疗带来的副作用有一定的联系。伊立替康被认为具有诱导细胞衰老的潜力,因此,寻找探索抗伊立替康导致衰老的药物从而缓解副作用也显得尤为重要。此外,伊立替康作为治疗效果显著的抗肿瘤药物,若药物在缓解副作用的同时还能协同治疗提高伊立替康的抗肿瘤活性会使抗肿瘤疗效事半功倍。青蒿琥酯作为一种具有多种潜在治疗功效的药物在各种疾病模型中具有显著的抗炎抗凋亡抗肿瘤等药理活性,但其抗衰老领域的研究尚未被报道,有望在衰老模型中进行抗衰老与抗炎等研究。因此,本研究旨在通过体内外实验探究明确青蒿琥酯作为具有潜在多种治疗功效的药物在伊立替康诱导的衰老、肠道副作用模型中的治疗作用并分析其内在作用机制,以及评估青蒿琥酯对伊立替康抗肿瘤治疗的协同作用。方法:1.建立H2O2诱导的细胞衰老模型,在该模型中检测青蒿琥酯作用下SA-β-gal的表达变化及p16,p21,p53,SASP等衰老相关指标的表达,从而评估青蒿琥酯的抗衰老作用。2.在伊立替康诱导的HUVEC（人脐内皮静脉细胞）细胞衰老模型和HIEC（肠上皮）细胞衰老模型中,通过CCK8细胞增殖检测及衰老相关指标检测探索青蒿琥酯对细胞毒性以及细胞衰老的有益作用。在伊立替康诱导的细胞衰老模型中探索青蒿琥酯抗衰老抗炎的机制,采用Western blot和qRT-PCR检测pmTOR,p-p65,p-p38等蛋白表达以及一系列促炎因子的mRNA水平。3.选用8周龄C57BL/6雄鼠建立伊立替康诱导的肠道损伤和老化模型,通过监测小鼠体重、进食进水量等指标、HE染色,SA-β-gal染色、Western blot和qRT-PCR等方法评估青蒿琥酯在体内对肠道的保护作用以及抗老化作用。4.使用HCT116结直肠癌细胞系,利用CCK8细胞增殖以及结晶紫染色观察青蒿琥酯与伊立替康联合治疗对肿瘤细胞的杀伤作用。5.最后选取8周龄BALB/c nude雄鼠进行体内异种移植实验,评估小鼠肿瘤生长速度及体积大小,HE染色与免疫组化检测肿瘤组织中的炎性浸润及Ki-67、PCNA增殖与BCL2、caspase3凋亡指标,验证探索药物联合治疗对小鼠肿瘤生长的抑制作用。结果:1.在H2O2诱导的HUVEC细胞衰老模型中,发现青蒿琥酯下调SA-β-gal及其他衰老指标的表达,各组表达差异均具有统计学意义（P＜0.05）,显著抑制H2O2导致的细胞衰老。2.青蒿琥酯在HUVEC细胞与HIEC细胞中显著抑制伊立替康诱导的衰老,并且青蒿琥酯最佳抗衰老浓度对细胞活力的影响保持在90%左右,无统计学意义,表明该浓度的安全性。3.伊立替康在体内和体外加速衰老过程,主要是由激活mTOR信号引起的,而青蒿琥酯抑制mTOR的表达,从而阻断衰老过程。4.伊立替康响应细胞炎症过程,上调p-p65、p-p38的蛋白表达与TNF-α、IL-1β和IL6的mRNA水平,具有显著统计学意义（P＜0.05）,而青蒿琥酯治疗抑制细胞炎症,下调上述指标,具有显著的统计学意义（与伊立替康治疗组相比,P＜0.001）。5.青蒿琥酯治疗通过降低肠道组织的TNF-α、IL-1β和IL6 mRNA水平,减少小鼠结肠回肠的炎症浸润,并通过逆转体重减轻、增加小鼠进食进水量、改善结肠长度等来预防伊立替康诱导的肠道损伤,从而改善伊立替康诱导的肠道损伤。6.伊立替康治疗导致小鼠回肠与结肠组织老化,SA-β-gal染色阳性率较高,且激活肠道组织中p16和p-mTOR的蛋白表达,具有统计学意义（P＜0.001）,p21与p53的mRNA水平也增加（P＜0.05）,青蒿琥酯与伊立替康联合治疗阻断肠道老化进程,下调一系列衰老指标。7.在HCT116细胞中,伊立替康与青蒿琥酯联合治疗显著增强对肿瘤细胞的杀伤作用。3μM伊立替康+6μM青蒿琥酯治疗的细胞活力降低至20%左右,与对照组相比具有极为显著的统计学意义（P＜0.001）,也下调BCL2的蛋白表达,促进肿瘤细胞凋亡。8.在体内异种移植瘤模型中,青蒿琥酯与伊立替康联合治疗增加肿瘤组织中caspase3的表达,减少BCL2的表达从而诱导肿瘤细胞凋亡,同时抑制Ki-67和PCNA的水平减少肿瘤细胞的增殖,各组表达差异均具有统计学意义（P＜0.05）。而通过组织学分析结果表明联合治疗恢复对照组中组织结构排列紊乱,减轻肿瘤组织中的炎性浸润。结论:青蒿琥酯具有多种有益的药理活性,不仅可以通过调节磷酸化mTOR表达从而有效抑制伊立替康引起的衰老,下调细胞炎症的表达,甚至降低伊立替康引起的肠道毒性,抑制肠道老化,同时增强伊立替康的抗肿瘤作用。因此,青蒿琥酯有望被开发为一种潜在的抗肿瘤治疗辅助药物,以预防或减轻伊立替康在临床治疗中带来的不良反应,提高肿瘤治疗的成功率。