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乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一。早期的乳腺癌病人大约有60%为ERa阳性,ERα阳性的病例有着较好的预后并对内分泌(如他莫昔芬等)治疗有着良好的反应。然而,尽管近十几年来,他莫昔芬已成为治疗ERα阳性乳腺癌患者的金标准,但仍有部分ERα阳性的患者对内分泌治疗产生耐药性。越来越多的证据表明,各种机制有助于ERa阳性患者对他莫昔芬的耐药性,最近的研究确定表明丝氨酸,如Ser-118和Ser-167以及Ser-305的磷酸化与雌激素耐药相关,而我们的研究发现,Aurora-A能促进ERa阳性患者对于他莫昔芬的耐药性,我们通过进一步研究,证实了Aurora-A在他莫昔芬耐药的乳腺癌中高表达以及如何介导耐药性的机制。本课题研究分为以下三个部分：第一部分,细胞实验证实ERα阳性乳腺癌细胞中Aurora-A促进ERα的转录调控；Aurora-A在细胞内外均直接与ERα结合并磷酸化ERα的Ser167和Ser305两个位点；这一磷酸化能增强ERα转录活性及其与DNA和配体的结合能力。第二部分,本部分实验中证实,Aurora-A通过磷酸化ERα增加了ERα阳性乳腺癌对他莫昔芬的耐药性,而Aurora-A的小分子激酶抑制剂MLN8237能够逆转这种耐药性,联合应用MLN8237和他莫昔芬能够提高对他莫昔芬耐药的ERα阳性乳腺癌患者的治疗疗效。第三部分,此部分通过大量病例及统计不同数据库的基因表达谱分析结果发现：Aurora-A在ERα阳性乳腺癌患者中的表达情况与疾病的无复发生存率明显相关,Aurora-A的高表达能影响乳腺癌患者内分泌治疗的疗效,为以后将Aurora-A作为一个预测ERα阳性乳腺癌患者的肿瘤标记物及分子治疗靶点提供理论依据。综上所述,可以得出如下结论：在本研究中我们发现,Aurora-A通过磷酸化ERα的Ser-167及Ser-305两个位点,促进ERα的转录调控并增强了ERa与下游底物启动子的结合能力,有助于雌激素依赖性乳腺癌的发生及发展。同时,Aurora-A通过磷酸化ERα增加了ERα阳性乳腺癌对他莫昔芬的耐药性,而Aurora-A的小分子激酶抑制剂MLN8237能够逆转这种耐药性,联合应用MLN8237和他莫昔芬能够提高对他莫昔芬耐药的ERa阳性乳腺癌患者的治疗疗效。