【摘 要】
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癌症与病原体感染一直威胁着人们的健康。传统的治疗方法存在侵入性、副作用明显、难以消除隐性病灶等不足,尤其是耐药性的出现使抗癌和抗菌都面临严重的危机。光动力治疗(PDT)作为一种新兴的无创治疗方法,通过使用光敏剂(PS)、光和内源性分子氧作用杀死癌细胞和微生物。相比传统的治疗方法,PDT具有非侵入性、副作用小、可消除隐性病灶和耐药性低等优点。PS是光动力治疗的核心,传统的PS由于π-π堆积导致聚集诱
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癌症与病原体感染一直威胁着人们的健康。传统的治疗方法存在侵入性、副作用明显、难以消除隐性病灶等不足,尤其是耐药性的出现使抗癌和抗菌都面临严重的危机。光动力治疗(PDT)作为一种新兴的无创治疗方法,通过使用光敏剂(PS)、光和内源性分子氧作用杀死癌细胞和微生物。相比传统的治疗方法,PDT具有非侵入性、副作用小、可消除隐性病灶和耐药性低等优点。PS是光动力治疗的核心,传统的PS由于π-π堆积导致聚集诱导猝灭(ACQ)和非辐射跃迁,活性氧产生效率低。而具有聚集诱导发光(AIE)性能的PS在聚集的状态下可以减少非辐射跃迁和降低隙间窜越能垒,从而提高活性氧产生效率,在光动力抗癌和抗菌方面都表现出良好的应用潜力。虽然AIE光敏剂很好地解决了传统光敏剂活性氧产生效率低的问题,并在抗癌和抗菌方面的研究进展迅速,然而目前光敏剂在选择性抗菌和抗癌上仍然面临诸多挑战。虽然少数光敏剂可以通过引入特异性靶向基团,选择性地作用某一个目标,但是大部分光敏剂的作用靶点单一,难以实现多个目标的时空选择性精准治疗。因此,本论文期望设计合成具有聚集诱导发光性能的光敏剂,用于时间调控的选择性光动力抗菌和抗癌研究。具体研究结果如下:1、基于双噻吩丙烯腈的聚集诱导发光光敏剂的合成及光学性质研究:以双噻吩丙烯腈作为荧光骨架,通过推拉电子体系构建,合成了系列具有D-π-A结构的脂溶性阳离子AIE光敏剂,并用~1H NMR、13C NMR和高分辨质谱对结构进行了表征。利用紫外-可见分光光度计、荧光光谱仪对目标分子的光学性质进行研究。研究表明在供电子的三苯胺盐修饰甲氧基,目标分子的最大吸收和发射波长增加,但荧光量子产率降低,同时其AIE性能、活性氧产生能力和~1O2生成效率都有明显降低;在吸电子的吡啶盐上延长碳链对其吸收波长和荧光量子产率没有明显变化,而活性氧产生能力和~1O2生成效率逐渐降低。其中,TM-PF6具有最优秀的活性氧和单线态氧产生性能。2、从细胞膜到线粒体:基于双噻吩丙烯腈的聚集诱导发光光敏剂用于选择性抗菌和抗癌研究:采用平板计数法和MTT法考察TM-PF6的抗菌和抗癌性能。研究发现,TM-PF6与细菌孵育10 min后光照30 min,能够高效的杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的;而相同条件下对癌细胞和非癌细胞均无任何毒性,说明TM-PF6能选择性的光动力抗菌。当延长细胞孵育时间至3 h,TM-PF6可高效杀死癌细胞,而对非癌细胞依然无光毒性。通过荧光共聚焦成像、蛋白免疫印迹分析和转录组学分析等考察TM-PF6选择性抗菌和抗癌的机理。TM-PF6可以迅速的与细菌和细胞的质膜结合,并实现对细菌的快速高效消融;当增加孵育时间,TM-PF6在癌细胞中从细胞膜转移到线粒体,通过触发线粒体凋亡途径而引起癌细胞的光动力消融。最后,建立4T1细胞荷瘤小鼠模型进行活体成像和光动力治疗实验,TM-PF6在肿瘤位置有较好的保留能力,在白光照射条件下可以显著抑制肿瘤的生成,并通过简单H&E和Ki67等病理学方法验证。此外,TM-PF6具有良好的生物相容性,对小鼠的生长和所有脏器均无任何毒副作用。3、基于异喹啉鎓盐的聚集诱导发射光敏剂用于多重耐药细菌的高效光动力治疗:异喹啉具有合成简单,性能可调控等诸多优点。我们在传统的异喹啉基础上通过修饰具有AIE性能的四苯乙烯,合成了具有AIE性能的异喹啉鎓盐光敏剂LIQ-TPE。LIQ-TPE具有高的~1O2生成效率,远远优于最常用的光敏剂RB。LIQ-TPE可以有效标记革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌,并对常见革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及多重耐药细菌MRSA的光动力消融显示出良好的性能,在多重耐药菌的光动力治疗方面表现出巨大的潜力。
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