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研究目标索基于细胞学、病毒载量、HPV基因分型、HPV E6/E7癌蛋白、p16蛋白等多种分子标志物的单独或联合分流策略用于HPV阳性女性分流的效果,为优化HPV检测为基础的宫颈癌筛查方案提供科学依据。材料与方法基于在我国宫颈癌高发区山西省襄垣县开展的两项“山西省宫颈癌筛查方法研究”(SPOCCS1和SPOCCS2),以该两项研究最后一次随访人群为研究对象(SPOCCS1:n=1416,SPOCCS2:n=2112),对初筛HPV阳性人群的既往或新鲜标本采用细胞学、HPVDNA基因分型、E6/E7癌蛋白、p16免疫细胞化学染色等多种方法进行检测。以病理诊断结果为金标准,分别以宫颈上皮内瘤样病变2级及以上(CIN2+)、3级及以上(CIN3+)病变作为疾病结局,通过计算不同分流策略的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)等指标及相应的95%可信区间(CI)评价各分流策略的临床效果。同时计算和比较不同分流策略的相对灵敏度及相对特异度。通过计算阴道镜转诊率和每检测一例CIN2+或CIN3+病例所需的阴道镜检查数量,评估各分流策略的效率。绘制检测前后风险预测图(PPP图)揭示不同分流策略对临床决策的指导作用。研究结果SPOCCS研究HPV阳性人群中细胞学ASC-US+对CIN2+的灵敏度和特异度分别为85.0%和61.2%。细胞学阳性判断值提高(LSIL+或ASC-H+),分流灵敏度下降,特异度升高,阴道镜转诊率显著下降。用病毒载量分流方法时,随着病毒载量临界值的提高,也出现同样的趋势。当病毒载量在40 RLU/CO时,灵敏度和特异度分别为83.8%和61.7%,与细胞学分流基本相似。基因分型用于分流时,随着目标HPV型别的增加灵敏度升高、特异度下降,当目标型别扩展至HPV16/18/31/33/45五种hrHPV时,灵敏度升至71～73%,显著高于HPV16/18分流(51-55%)。继续扩展至HPV16/18/31/33/45/52/58七种hrHPV时,灵敏度提升至—90%,而特异度仅为-45%。八种hrHPV E6/E7癌蛋白分流策略灵敏度和特异度分别为67.7%和89.5%,与HPV16/18E6癌蛋白分流相比灵敏度提升了-15%,而特异度损失仅-4%。p16蛋白分流的灵敏度和特异度分别为87.8%和68.8%,均稍优于细胞学,但差异无统计学意义。与单独分流策略相比,联合分流策略实现了显著高的灵敏度,HPV16/18联合细胞学分流的灵敏度为98.0%,显著高于细胞学单独分流,特异度-57%,低于细胞学。而HPV16/18联合p16的分流策略灵敏度同样为98.0%,但特异度稍高(—61%)。PPP图显示,采用联合分流策略时,若两步分流均为阴性,妇女CIN2+风险<2%,CIN3+风险<1%,处在较“安全”的阈值内。研究结论本研究表明,适当扩展目标基因型别,提高病毒载量cut-off值可以获得与细胞学分流相似的效果。E6/E7癌蛋检测分流在特异度方面具有独特优势。相比之下,p16分流更好的结合了较高的灵敏度和特异度。上述分流方法均基于分子检测技术,结果判读更客观,可作为细胞学分流的有效替代方案。联合分流策略显示了较明显的风险分层能力,在最大程度检出病变的同时,降低不必要的阴道镜检查或重复检测。不同国家/地区应根据当地疾病负担、卫生资源等多方因素考虑,制定适宜本地的风险阈值,从而优化宫颈癌筛查方案。