【摘 要】
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癌症，是严重损害人体健康的一种疾病，全球患癌的新诊率和死亡率均呈逐年递增的趋势。因此，寻求开发一种新的高效低毒抗癌药物对癌症的预防和治疗具有十分重要的实际意义。含噻唑
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癌症，是严重损害人体健康的一种疾病，全球患癌的新诊率和死亡率均呈逐年递增的趋势。因此，寻求开发一种新的高效低毒抗癌药物对癌症的预防和治疗具有十分重要的实际意义。含噻唑类特别是噻唑环结构和1,3,4-噻二唑环结构的化合物因其母核结构中含N,S原子五元杂环的独特性而赋予其广泛的生物活性，如具有抗炎、抗菌、抗癌、抗结核和抗癫痫等多种生物活性。目前，针对基于噻唑类特别是噻唑环和1,3,4-噻二唑环作为抗癌药物中间体母核的研究更为关注。 本文结合课题组前期研究工作和文献调研，主要设计了基于噻唑类特别是噻唑环和1,3,4-噻二唑环的2位和5位结构修饰的噻唑和噻二唑类化合物，确证其结构，为进一步开发新型含噻唑类特别是噻唑环和1,3,4-噻二唑环结构的抗癌药物奠定理论物质基础。本文主要研究工作如下： 1.确立了一条以2-溴丙二醛为起始原料，与硫脲环合制得2-氨基噻唑-5-甲醛，然后再与亚磷酸二甲脂于无溶剂条件下加成制得2,5位修饰的噻唑类中间体：[1-羟基-（2-氨基噻唑-5-基）甲基]膦酸二甲酯的合成路线，其收率分别为72.03%。 2.确立了一条经典的酰氯与氨基硫脲环合的方法合成1,3,4-噻二唑类化合物三个，即分别以草酰氯单乙酯、丙二酸二乙酯和丁二酸酐为起始原料，经醇解、酸化、酰化等一系列反应制成酰氯，再与氨基硫脲在MSOH催化下脱水环合制得三个2,5位修饰改造的1,3,4-噻二唑类中间体：2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基甲酸乙酯，2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基乙酸乙酯和2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基丙酸乙酯，其收率分别为66.6%、52.58%和52.28%。 3.改进并优化了2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基丙酸乙酯的方法路线。以丁二酸酐为起始原料，将以前的醇解、酰化、环合三步反应改进成“一锅煮”一步反应，并用单因素实验和正交实验表L9(34)对新方法进行条件优化，通过单因素实验筛选出最佳脱水剂，投料比和投料方式；运用正交实验，在浓硫酸催化作用下，与氨基硫脲在80℃条件下回流6 h环合得到2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基丙酸乙酯，收率由以前的52.28提升至71.6%，提高了20%左右。 综上所述，本文以2-溴丙二醛和硫脲为原料，经两步合成了噻唑类化合物，其结构经1H NMR、MS和IR确证。以草酰氯单乙酯、丙二酸二乙酯、丁二酸酐和氨基硫脲为原料，经多步合成了1,3,4-噻二唑类化合物三个，其结构经1H NMR、MS和IR确证。将中间体2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基丙酸乙酯的合成路线由三步改进为“一锅煮”一步制得，相比前期实验的分步法提高了20%左右。该路线操作简单，环保安全，收率高，有较好的工业生产前景及研究价值，为进一步开发新型含噻唑类特别是噻唑环和1,3,4-噻二唑环结构的抗癌药物打下坚实的基础。
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