【摘 要】
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本课题制备了一种转运si RNA的非病毒双靶向长循环多功能信封式纳米装置(Multifunction Envelop-type Nano Device,MEND)。MEND为复合纳米脂质体,同时具有脂质体和纳米粒的特
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本课题制备了一种转运si RNA的非病毒双靶向长循环多功能信封式纳米装置(Multifunction Envelop-type Nano Device,MEND)。MEND为复合纳米脂质体,同时具有脂质体和纳米粒的特性,通过对其脂质成分进行修饰,达到长循环和肝癌细胞双重靶向的目的,转染效率提高。修饰后的脂质分子结构为:甘草次酸(Glycyrrhetinic,GA)-聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)-肽(Peptide,Pp,基质金属蛋白酶MMP的底物)-二油酰磷脂酰乙醇胺(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DOPE)。各成分通过酰胺反应结合,核磁共振氢谱法和质谱法进行结构鉴定;PLL压缩的si RNA溶液水化脂质体薄膜后,得到si RNA-MEND。依次利用透射电镜、动态光散射法和超滤离心法,检测si RNA-MEND的形态、粒径电位以及包封率;体外酶解实验考察si RNA-MEND在血浆中的稳定性;采用MTT法和荧光标记法,考察si RNA-MEND对肝癌BEL-7402细胞生长抑制和转染效率;利用K-Ras-si RNA-MEND对BEL-7402细胞转染,考察细胞侵袭转移和基因沉默。结果表明修饰物GA-PEG-Pp-DOPE成功合成;si RNA-MEND粒子呈光滑的球形,具有明显的脂质双分子层和指纹结构,其粒径分布范围为163.5±20.0nm,平均电位为0.614±0.05m V;MEND对si RNA的包封率为82.8%。酶解实验表明MEND可以保护si RNA免受血浆降解长达120h,是裸si RNA的40倍;修饰成分中的肽可以被MMP-2特异性降解。MEND的细胞毒性小,在MEND转染下细胞的生长平均生长率为87.03±4.65%,si RNA-MEND可以高效率的转染进入细胞质。由K-Ras-si RNA-MEND转染的细胞,其侵袭转移能力明显下降,K-Ras蛋白的表达水平比未转染细胞降低78.61倍。MEND的制备工艺简单,对si RNA具有较强的保护作用,可以明显延长si RNA在血液循环中的时间,转染效率较高。
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