金类配合物是抗肿瘤药物研究热点。1985年美国FDA批准上市的治疗风湿性关节炎的的药物金诺芬，最近研究发现它具有广谱的抗肿瘤活性及能增加其它抗肿瘤药物敏感性的作用。本课题组的研究进一步证实了该药对多种肿瘤细胞以及淋巴瘤动物模型有良好的抑制作用，并具有独特的作用机理。为进一步发展该类化合物作为抗肿瘤药物的应用，本课题拟在金诺芬的结构基础上进行改造，并在获得的金诺芬类似物的基础上进一步合成多靶点、多功能药物分子以及其荧光探针。主要内容包括1）设计合成一系列金诺芬类似物;2）在金诺芬类似物结构上偶合具备抗癌活性的药效团;3）在金配合物结构中引入荧光基团或者能够发生“点击”反应的炔基，合成金诺芬的荧光探针，研究其胞内分布与靶标。本研究中，我们共合成了超过80个金诺芬的类似物、多靶点分子、荧光分子等。发现了若干个高活性的药物候选体。荧光分子结果显示，单膦配体金类配合物在胞内无明确的靶细胞器。与此不同，双膦配体金类配合物的作用靶点是线粒体，在此机制指导下发现的两个化合物QB1182和QB1437具有很强的抗肿瘤活性，能够杀灭肿瘤干细胞，并且在多种动物模型中显示出很强的抑制肿瘤生长的作用。本研究为后续的药物研发提供了理论依据，发现的药物候选体为治疗相关肿瘤带来了新的选择与希望。