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目的:建立HPLC-MS/MS同时检测人血浆中吡格列酮及其代谢物酮基吡格列酮(M-III)、羟基吡格列酮(M-IV),格列美脲及其代谢物羟基格列美脲(M-I)的方法;研究复方盐酸吡格列酮格列美脲在健康受试者体内的药代动力学特性,评估制剂药物代谢动力学行为的性别差异,多次给药的蓄积情况和联合用药的相互影响。 方法与结果: 1.在单次给药组中,12名健康受试者(男女各半)分别给予1片复方盐酸吡格列酮格列美脲片(30mg/2mg,30mg/4mg);在多次给药组中,12名健康受试者(男女各半)分别多次给予复方盐酸吡格列酮格列美脲片(30mg/2mg);在4×4拉丁方组中,12名健康男性受试者分别给予了复方盐酸吡格列酮格列美脲片(30mg/2mg)、单方盐酸吡格列酮片(30mg)、单方格列美脲片(2mg)、单方盐酸吡格列酮片+单方格列美脲片(30mg+2mg)。 2.给药后的吡格列酮、M-III、M-IV、格列美脲、M-I的血药浓度采用LC-MS/MS法检测,得出的血药浓度时间数据经DAS3.0.4处理,估算出相应的药物代谢动力学参数,并对主要参数采用SPSS13.0分析软件进行统计分析。 3.本文建立的LC-MS/MS法测定血浆中各待测物的方法,吡格列酮、酮基吡格列酮、羟基吡格列酮、格列美脲、羟基格列美脲线性范围分别为10.22ng/ml～1704.00ng/ml、3.24ng/ml～540.00ng/ml、4.61ng/ml～768.00ng/ml、1.22ng/ml～816.00ng/ml、0.65ng/ml～432.00ng/ml,线性关系良好,定量下限分别为10.22ng/ml、3.24ng/ml、4.61ng/ml、1.22ng/ml和0.65ng/ml。各待测物低、中、高三种浓度的批内和批间精密度RSD均小于15.0％,准确度良好,均在85%～115%之间,提取回收率良好,基质效应均在85%～115%范围内,稳定性试验表明在试验条件下各待测物保持稳定,符合生物样品分析要求。 4.单次给药(30mg/2mg)后,M-III及M-IV的t1/2具有性别差异,其他参数无性别差异;单次给药(30mg/4mg)后,药物代谢动力学参数无性别差异;多次给药后,除M-III、M-IV、格列美脲的t1/2及M-III的Tmax具有性别差异外,其余的药代动力学参数无性别差异;与单次给药相比,多次给药后M-III及M-IV在体内均有蓄积作用,其AUC(0-t)、Tmax、t1/2的差异均具有统计学意义;在4×4拉丁方实验组中,单独用药和联合用药后,吡格列酮和格列美脲的主要药代动力学动力学参数的差异均无统计学意义。 结论: 1.该LC-MS/MS法适合复方盐酸吡格列酮格列美脲片的临床药代动力学研究,方法的特异性、标准曲线、定量下限、精密度、准确度、样品稳定性及回收率等均符合生物样本测定的要求。2.M-III及M-IV的代谢具有性别差异,多次给药后M-III及M-IV在体内均有蓄积作用,盐酸吡格列酮和格列美脲联合用药时不相互影响各自在体内的药代动力学行为。该结果提示盐酸吡格列酮和格列美脲可以联合用药而不用调整剂量,但可能存在男女代谢的差异,提示用药时需注意男女用药方案的差异。