细胞凋亡是又称程序性细胞死亡。很多疾病都是由于细胞的异常凋亡引起的,caspase家族参与细胞凋亡的整个过程,其中caspase-3蛋白酶是细胞凋亡执行者,在细胞凋亡过程中起了关键作用,许多危害人类健康的功能紊乱疾病都与caspase-3的异常激活有关,因此caspase-3被认为是一种有应用价值的药物开发靶标,对caspase-3抑制剂探索成了研究热点。我们通过对建立的化合物库进行体外高通量筛选,得到一个未见报道的caspase-3抑制剂母核,即1,2-苯并异噻唑-3-酮。本文对其进行结构改造,合成得到了两个系列衍生物3和6,对这些化合物进行体外酶水平活性评估,其中化合物系列6的活性大部分达到纳摩尔级别,如6b,6r,6s和6w,其中活性最好的化合物6w的IC50值达到31nM,比母核改造前活性提高1000倍,因此,前者可作为一个很有开发潜力的全新caspase-3抑制剂。为了进一步了解化合物的抑制作用,我们对化合物6o和6w进行了分子对接研究。通过对比6o和6w分子对接模型,可以看出延长脲基团与芳香环的距离可以提高化合物的活性,使化合物与蛋白口袋有更好的结合。由于系列6化合物水溶性不是很好,无法满足细胞水平测试的基本要求,本文没有对系列6衍生物进行细胞水平测试。综上,我们发现了一类全新骨架的非肽类caspase-3抑制剂,虽然我们得到的1,2-苯并异噻唑-3-酮类抑制剂还有很多不足,但是为caspase-3新型抑制剂的开发提供了一些重要信息。我们下一步工作将是对这些抑制剂继续进行结构改造,进一步提高它们的水溶性以及对caspase-3的抑制活性。